泌尿系统癌症遗传共病机制的全基因组解析：CHMP4C作为前列腺癌与睾丸癌共同风险因子的发现

《npj Precision Oncology》：Comprehensive genomic insights into the genetic causality and comorbidity in urological cancers

本研究针对泌尿系统癌症幸存者易发第二原发恶性肿瘤的临床现象，通过全基因组跨性状分析系统揭示了前列腺癌(PCa)与睾丸癌(TC)间显著的遗传因果关系与共病机制。研究人员采用孟德尔随机化(MR)、连锁不平衡评分回归(LDSC)等计算方法，发现PCa与TC存在双向因果关系(OR=1.91, P=5.41×10-142)，并鉴定出16个共享风险基因，其中CHMP4C在两种癌症中均高表达且与不良预后相关。该研究为泌尿系统癌症的精准防治提供了新的分子靶点和理论依据。

　　

在当今癌症研究领域，泌尿系统癌症作为全球范围内的重要健康威胁，其发病机制和临床管理仍面临诸多挑战。特别值得注意的是，临床观察发现泌尿系统癌症幸存者发展为第二原发恶性肿瘤的风险显著增加，但这一现象背后的遗传机制至今尚未明确。这种共病现象不仅影响患者的治疗效果和生存质量，也对临床治疗策略提出了新的挑战。传统上，放疗等治疗手段被认为可能增加第二癌症风险，但近年研究发现，即接受放疗与未接受放疗的患者在第二原发癌症发生率上并无显著差异，这表明遗传因素可能在泌尿系统癌症的共病机制中扮演着关键角色。

在这一背景下，安徽医科大学孟嘉林教授团队在《npj Precision Oncology》上发表了题为"Comprehensive genomic insights into the genetic causality and comorbidity in urological cancers"的研究论文，该研究通过整合多种基因组学分析方法，系统揭示了前列腺癌(PCa)、睾丸癌(TC)、膀胱癌(BCa)和肾癌(KC)四种主要泌尿系统癌症之间的遗传因果关系和共病机制。

研究人员采用了一系列先进的计算生物学和实验验证方法开展本研究。主要技术方法包括：利用来自PRACTICAL联盟、FinnGen联盟和UK Biobank的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，涵盖PCa(79,148例)、BCa(2,053例)、TC(2,981例)和KC(2,223例)样本；通过双向孟德尔随机化(MR)分析因果关联；应用连锁不平衡评分回归(LDSC)评估遗传相关性；使用基于汇总统计的遗传力评估(p-HESS)分析局部遗传相关性；进行多性状GWAS分析(MTAG)和共定位分析识别共享风险位点；采用基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)鉴定功能基因；结合TCGA、GTEx和GEO数据库进行表达和预后分析；并通过体外实验验证关键基因功能。

因果关系的揭示

研究首先通过双向MR分析评估了四种泌尿系统癌症之间的因果关系。结果显示，在12对性状组合中，有6对存在显著的因果关联，其中PCa被确定为其他三种癌症类型的风险因素。特别值得注意的是，PCa与TC之间存在显著的双向因果关系：PCa对TC的因果效应OR值为1.91(95% CI, 1.81-2.00, P=5.41×10^-142)，而TC对PCa的因果效应OR值为3.54(95% CI, 3.12-4.02, P=5.83×10^-87)。此外，PCa对BCa和KC也显示出单向因果关系。通过CAUSE分析进一步验证了PCa与TC之间存在共享的遗传发病机制。

全基因组和局部遗传相关性分析

通过S-LDSC分析，研究人员估计了四种泌尿系统癌症的SNP遗传力，分别为BCa(0.43%)、KC(0.47%)、PCa(16.19%)和TC(0.37%)。双变量LDSC分析揭示了PCa与TC之间存在强遗传相关性(rg=0.94, P=3.87×10^-17)，PCa与KC之间也存在显著相关性(rg=0.23, P=1.37×10^-2)。

局部遗传相关性分析通过p-HESS方法在1703个基因组分区中进行。结果显示，PCa与TC在四个特定基因组区域存在强局部相关性：染色体8上的两个区域(P=1.89×10^-5, P=9.92×10^-28)、染色体11上的一个区域(P=1.30×10^-5)和染色体17上的一个区域(P=1.33×10^-7)。分区LDSC分析进一步发现，CTCF_Hoffman和CpG_Content_50kb是PCa与TC共同的功能类别，表明它们在表观遗传调控和染色质组织中可能发挥交互作用。

组织水平SNP遗传力富集

通过MAGMA分析评估PCa和TC在54个组织中的SNP遗传力富集情况。结果显示，PCa在10个组织中存在显著的SNP遗传力富集，包括前列腺、小唾液腺和阴道等组织。TC也在前列腺、垂体和睾丸等组织中显示出边际显著的遗传力富集。值得注意的是，前列腺组织是PCa和TC共同显示SNP遗传力富集的组织。

共享风险SNP的识别

通过MTAG和CPASSOC两种跨性状meta分析方法，研究人员识别出PCa和TC之间共享的遗传位点。经过严格筛选，在p-HESS分析提示的关键区域中，确定了103个新颖的、全基因组显著的独立风险SNP。进一步的共定位分析显示，其中7个SNP(rs11774063、rs11135766、rs77102566、rs10448067、rs907587、rs7005539和rs10099421)在候选因果SNP处存在共定位证据，后验概率(PPH4)大于0.95。这些SNP对应的基因为NKX3-1和SLC25A37。

共享功能基因的鉴定

通过SMR分析，研究人员在前列腺组织中鉴定出347个与PCa相关、77个与TC相关的全基因组显著基因。经过异质性检验和多重检验校正后，发现16个基因在PCa和TC中共享。这些基因反映了连接遗传变异与两种癌症风险的潜在调控通路。

在这些共享基因中，CHMP4C、RAB29和HLA-DQA1在肿瘤组织中的表达显著高于正常组织，而CCHCR1、FAM118A、PPP1R14A、TMEM180和TMEM204在肿瘤组织中的表达趋势较低。单细胞转录组分析显示，CHMP4C在TC中特异性高表达于上皮细胞亚群，而在PCa中则是恶性细胞的显著特征。

CHMP4C的预后价值

生存分析显示，在16个共享基因中，仅CHMP4C与PCa和TC患者的生存结局显著相关。CHMP4C表达水平与PCa的晚期阶段(包括Gleason评分、T分期和N分期)呈正相关，也与TC患者的整体分期和M分期相关。高CHMP4C表达预示着PCa和TC患者的不良预后。免疫组化染色显示，CHMP4C蛋白在PCa和TC肿瘤组织中的水平升高，主要位于细胞质中。

CHMP4C的功能验证

为了阐明CHMP4C在PCa中的作用，研究人员在PC-3细胞中进行了CHMP4C敲低实验。结果表明，CHMP4C敲低显著抑制了PC-3细胞的增殖、克隆形成、侵袭和迁移能力。这些发现表明CHMP4C增强了PC-3细胞的恶性特性，而其下调则有效抑制了这些特性。

本研究首次通过系统性的全基因组跨性状分析，揭示了泌尿系统癌症之间复杂的因果关系和遗传相关性，特别是在PCa和TC之间存在的显著遗传共病机制。研究不仅确认了PCa与TC之间的双向因果关系，还通过多种遗传分析方法鉴定出7个多效性风险SNP和16个共享风险基因。其中，CHMP4C被确定为PCa和TC的共同风险因子，其过表达与患者不良预后相关，并通过功能实验验证了其在肿瘤进展中的促进作用。

这些发现对泌尿系统癌症的临床管理具有重要意义。例如，对于诊断为PCa并接受根治性前列腺切除术的患者，通常术后会接受雄激素剥夺治疗(ADT)，而ADT的选择包括睾丸切除术或ADT药物。本研究为ADT方式的选择提供了补充证据，特别是对于CHMP4C高表达的PCa患者。这一发现经过进一步精心设计的临床研究验证后，可能有助于优化临床实践中的治疗决策。

该研究的局限性包括使用的BCa和KC数据集可能存在患者重叠，以及结果基于欧洲血统个体，可能限制其向其他人群的普适性。此外，泌尿系统癌症数据集之间存在显著的样本量不平衡，PCa的样本量远超过其他癌症类型。未来研究需要纳入更多样化的种族队列，以验证和扩展当前发现。

总的来说，这项研究为理解泌尿系统癌症的遗传架构提供了重要见解，揭示了PCa和TC共享的遗传背景，鉴定出的CHMP4C作为共同风险因子为这些癌症的临床管理提供了新的视角。