基于术后MRI影像组学的肿瘤浸润量化模型可独立预测胶质母细胞瘤患者生存预后

《Scientific Reports》：Radiomics-based quantification of tumor infiltration in the non-enhancing peritumoral region on postoperative MRI is associated with survival in glioblastoma

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）术后肿瘤浸润难以准确评估的临床难题，开发了一种基于机器学习（ML）的影像组学模型（GlioMap），通过对术后MRI非增强瘤周区域进行体素级浸润概率预测，生成高风险复发区域（HRoR）体积量化指标。研究发现HRoR体积≥1.6 cm3是总体生存期（OS）的独立预后因素（HR=1.51），该阈值在回顾性队列（n=89）和前瞻性队列（n=25）中均实现显著风险分层。这一AI驱动的新型生物标志物为GBM术后个性化治疗策略制定提供了重要依据。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，尽管近年来手术技术和辅助治疗不断进步，其中位总体生存期（OS）仍仅为15个月左右。这种不良预后主要归因于肿瘤高度浸润性的生物学特性，导致肿瘤细胞弥漫性侵入周围看似正常的脑组织，最终引发几乎不可避免的复发。更令人困扰的是，常规的磁共振成像（MRI）技术难以准确区分瘤周区域中的肿瘤细胞浸润与单纯水肿，这为术后残留疾病的评估和后续治疗决策带来了巨大挑战。

目前，神经肿瘤领域的预后判断主要依赖年龄、卡氏功能状态（KPS）评分、手术切除范围以及O^-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化状态、异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态等分子标志物。然而，这些指标提供的预后分辨率有限，无法满足临床对个体化精准医疗的需求。术后MRI通常在术后48-72小时内进行，用于评估切除程度和检测残留增强肿瘤。研究表明，术后影像上残留对比增强体积与OS独立相关，但传统增强评估仅能提供肿瘤负荷的粗略近似值，无法捕捉延伸到增强边缘之外、侵入周围非增强脑组织的浸润性肿瘤细胞。

正是在这一背景下，由Santiago Cepeda领衔的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的创新性研究成果。他们开发并验证了一种基于机器学习的新型方法，利用常规术后MRI序列来量化预测肿瘤浸润程度，并评估其与GBM患者生存预后的关联。

研究团队主要应用了几项关键技术方法：首先，他们利用了一个先前已开发并经过外部验证的体素级预测模型（GlioMap），该模型以术后多参数MRI（T1加权、对比增强T1加权、T2加权、FLAIR和ADC序列）和非增强瘤周区域分割结果为输入，通过CatBoost机器学习分类器为每个体素分配0-1之间的连续概率分数，反映未来肿瘤复发的估计可能性；其次，研究纳入了来自三个学术性三级医疗中心的114例经组织学证实为IDH野生型GBM且实现影像学全切（GTR）的患者队列（89例回顾性，25例前瞻性），所有患者均接受标准Stupp方案治疗；第三，采用大津阈值法对概率图进行二值化，生成高风险复发区域（HRoR）并计算其体积；最后，通过Cox比例风险回归模型、Kaplan-Meier分析、时间依赖性ROC曲线和决策曲线分析（DCA）等统计方法，全面评估了HRoR体积与生存结局的关联及其预后价值。

患者队列特征

最终分析共纳入114例符合标准的患者，平均年龄60.7±11.3岁，男性占61.4%。所有患者均实现GTR，术后早期MRI未见残留增强肿瘤。中位OS为444.5天，中位无进展生存期（PFS）为215天。术后FLAIR高信号体积中位值为32.4 cm3，预测的HRoR体积中位值为4.9 cm3。回顾性队列与前瞻性队列在随访时间和删失比例上存在差异，反映了回顾性组更长的随访期和事件饱和现象。

生存分析结果

在回顾性队列（n=89）中，多变量Cox比例风险模型确认较高的HRoR体积与较短的OS独立相关。当对HRoR体积进行对数转换以应对偏态分布时，风险比（HR）为1.54（95% CI：1.13-2.09，p=0.006），即HRoR体积每增加一个单位，死亡风险增加54%。基于AIC的逐步选择最终保留了对数转换的HRoR体积和年龄，其中HRoR体积保持独立关联（HR=1.51，95% CI：1.12-2.05，p=0.008）。该模型显示出中等判别能力（C-index=0.658）。

通过最大化选择秩统计量结合1000次自助法重采样，确定了HRoR体积的最佳截断值为1.6 cm3。Kaplan-Meier分析显示，HRoR体积≥1.6 cm3的患者中位OS显著短于低风险组（456天 vs. 678天；对数秩检验p=0.038）。这一截断值在0.44-3.37 cm3范围内进行敏感性分析，证实1.5-2.0 cm3之间的值均能实现一致显著的风险分层。

前瞻性验证

在独立的前瞻性队列（n=25）中，1.6 cm3的HRoR截断值同样显著分层了OS（对数秩检验χ2=4.3，p=0.039）。高风险组中位OS为326天，而低风险组为525天，进一步证实了HRoR体积作为预后生物标志物的普适性和临床价值。

与FLAIR体积的比较

值得注意的是，在多变量分析中，预测的HRoR体积保持了与OS的独立关联，而术后残留FLAIR高信号体积则未显示出显著预后价值。这表明ML驱动的HRoR指标比常规FLAIR异常更能精确反映肿瘤细胞浸润的真实负担，因为FLAIR信号代表的是血管源性水肿和肿瘤浸润细胞的混合体，缺乏特异性。

PFS分析

针对PFS的分析则呈现不同结果。逐步选择仅保留残留FLAIR高信号体积作为显著预测因子（HR=1.008 per cm3，p=0.036），但效应值极小，模型判别能力也较差（C-index=0.558）。HRoR体积与PFS未显示显著关联。

研究结论与意义

本研究首次证实了基于术后MRI的ML驱动空间浸润模型所衍生的HRoR体积，在实现GTR的GBM患者中与OS独立相关。这一发现具有重要的临床转化潜力。在治疗方面，HRoR量化指标可用于识别可能从强化或个性化辅助治疗中获益的患者。例如，放射治疗计划可进行调整，更积极地覆盖高风险预测区域，设想通过扩大临床靶区或增加HRoR亚区域的放射剂量，同时避开其他区域以降低毒性。相反，HRoR体积极小的患者可能是降级治疗策略或新疗法试验的候选者。在疾病监测方面，HRoR体积可为风险适应性随访计划提供信息，高风险患者可接受更频繁的MRI监测或更早的复发干预。

该研究的优势在于其新颖地使用了术后MRI数据，纳入了明确定质的同质患者队列（仅GTR病例），并进行了前瞻性队列验证。局限性包括未全面纳入分子预后标志物（如MGMT甲基化状态），部分患者与模型初始训练集存在重叠，以及样本量可能限制检测更细微关联的统计效能。

总之，这项研究证明了一种基于常规MRI序列训练的模型所预测的高风险浸润区域具有显著的预后价值。这些区域与OS独立相关，并为标准影像学发现提供了补充信息。经过进一步验证，这种方法有望为更具个性化、风险适应性的GBM管理范式做出贡献，最终目标是改善这种顽固性疾病患者的预后。研究团队已通过交互式网络平台（https://geibac.uva.es/）开放获取其预测浸润模型，鼓励研究人员和临床医生在不同临床环境中探索、应用和独立验证该工具。