雪松醇通过拮抗糖皮质激素受体改善皮质类固醇诱导的肝脂质积累和脂肪细胞肥大

《Scientific Reports》：Cedrol mitigates hepatic lipid accumulation and adipocyte hypertrophy induced by corticosteroids through the inhibition of glucocorticoid receptor activity

本研究揭示了天然产物雪松醇（Cedrol）作为新型糖皮质激素受体（GR）拮抗剂，能够有效改善地塞米松（Dex）诱导的小鼠肝脏脂质积累和脂肪细胞肥大。研究人员发现雪松醇通过直接结合GR并抑制其转录活性，下调CD36、C/EBPβ、SREBP1等脂代谢相关基因表达，为治疗糖皮质激素诱导的脂代谢紊乱提供了新策略。

　　

在现代社会，糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）作为重要的应激激素，在调节机体代谢、应激反应等方面发挥着关键作用。然而，长期或过量使用糖皮质激素（如临床常用的地塞米松）会导致一系列代谢紊乱，包括中心性肥胖、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和库欣综合征等。这些疾病严重威胁人类健康，但目前针对糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor, GR）相关代谢紊乱的治疗手段仍然有限。

雪松醇（Cedrol）是一种天然存在的倍半萜醇，广泛存在于雪松油和生姜中，已被美国FDA批准作为化妆品、食品和药物的添加剂。前期研究表明，雪松醇具有镇静、促进毛发生长、降血压和抗肥胖等多种药理活性，但其具体作用机制和直接分子靶点尚不明确。鉴于糖皮质激素水平升高与焦虑、脱发、高血压和肥胖等病理过程密切相关，研究人员推测雪松醇的多种药理作用可能与其调节糖皮质激素信号通路有关。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，香港中文大学（深圳）的舒明辉和王潘团队深入探讨了雪松醇对糖皮质激素诱导的代谢紊乱的保护作用及其分子机制。研究人员通过体内外实验证实，雪松醇能够作为GR拮抗剂，有效改善地塞米松诱导的肝脏脂质积累和脂肪组织肥大，为开发治疗糖皮质激素相关代谢疾病的新型药物提供了理论依据。

本研究主要采用了动物模型实验、分子对接技术、细胞热转移分析（CETSA）、荧光素酶报告基因检测、免疫荧光染色、实时定量PCR（qPCR）和组织病理学分析等关键技术方法。实验动物使用C57BL/6J小鼠，通过腹腔注射给药进行干预。

雪松醇抑制地塞米松对脂代谢的影响

研究人员首先在小鼠模型中评估了雪松醇对地塞米松诱导的代谢紊乱的改善作用。结果显示，地塞米松处理虽然降低了小鼠体重，但显著增加了腿部和性腺白色脂肪组织（WAT）质量以及肩胛间棕色脂肪组织（BAT）质量。雪松醇单独处理对体重和脂肪组织质量无显著影响，但与地塞米松联合使用时，能够显著抑制地塞米松诱导的腿部WAT质量增加。

在生化指标方面，地塞米松显著提高了血清和肝脏甘油三酯（TG）水平以及血清总胆固醇（T-CHO）水平，而雪松醇处理能够有效逆转这些变化。同时，雪松醇还降低了地塞米松诱导的血清ALT和AST水平，表明其对肝脏具有保护作用。这些结果在雄性和雌性C57BL/6J小鼠中得到了一致验证，且效果与已知GR拮抗剂米非司酮相当。

组织学分析证实雪松醇改善脂质积累

肝脏组织学分析显示，地塞米松处理导致肝细胞内出现大量脂滴，形成大空泡，而雪松醇联合处理显著减少了脂滴的大小和数量。脂肪组织的分析结果同样令人振奋：地塞米松诱导的脂肪细胞肥大在雪松醇处理后得到明显改善，WAT中脂肪细胞大小恢复至正常水平，BAT中的脂质积累也显著减少。

雪松醇调节肝脏脂代谢相关基因表达

为了阐明雪松醇的作用机制，研究人员通过qPCR分析了肝脏中脂代谢相关基因的表达。结果显示，地塞米松显著上调了脂肪酸转运蛋白（CD36）、CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）、脂肪酸合酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）的表达，而这些基因的上调均被雪松醇有效抑制。

特别值得注意的是，雪松醇对GR辅助调节因子Fkbp51和Fkbp52的表达产生了差异化调节：显著抑制地塞米松诱导的Fkbp52上调（已知可促进GR核转位），而对Fkbp51（已知抑制GR转录活性）的影响较小。此外，雪松醇还能恢复地塞米松抑制的GRβ表达，而GRβ已被证明可抑制GRα的活化。

雪松醇直接结合GR并发挥拮抗作用

通过分子对接分析，研究人员发现雪松醇可与GR配体结合域（LBD）形成氢键，结合能为-31.0 kcal/mol，与GR拮抗剂米非司酮的结合模式相似。细胞热转移分析（CETSA）进一步证实了雪松醇与GR的直接结合，表现为浓度依赖性的GR热稳定性增加。

荧光素酶报告基因实验显示，雪松醇可剂量依赖性地抑制地塞米松和氢化可的松诱导的GR转录活性，而其本身不激活GR。点突变实验表明，GR的Q570位点对雪松醇的拮抗作用至关重要，而N564位点则是地塞米松结合的关键位点。免疫荧光实验证实，雪松醇能够有效抑制地塞米松诱导的GR核转位。

研究结论与意义

本研究首次证实雪松醇是一种天然GR拮抗剂，能够通过直接结合GR并抑制其转录活性，改善糖皮质激素诱导的脂代谢紊乱。这一发现不仅揭示了雪松醇多种药理作用的潜在共同机制，也为开发治疗糖皮质激素相关代谢疾病（如NAFLD、肥胖等）的新型药物提供了候选分子。

研究的创新性在于明确了雪松醇的直接分子靶点，并系统阐明了其从分子结合到生理功能的作用通路。尽管研究存在一些局限性，如主要基于地塞米松诱导的小鼠模型，且雪松醇的药代动力学和长期安全性仍需进一步评估，但这项工作为天然产物在代谢性疾病治疗中的应用提供了重要科学依据。

未来研究可进一步探索雪松醇在内源性糖皮质激素过量相关人类病理生理过程中的作用，以及其与其他核受体（如LXR）的相互作用，为全面理解雪松醇的药理机制和开发相关治疗方案奠定基础。