多基因评分预测心肺健康：HUNT研究揭示遗传易感性在心血管疾病预防中的重要作用

《Scientific Reports》：Polygenic prediction of cardiorespiratory fitness in the Tr?ndelag health study (HUNT)

本研究针对心肺健康（CRF）这一复杂表型的多基因预测难题，利用挪威HUNT研究和英国生物样本库（UKB）的大规模队列数据，首次开发了基于金标准测量VO2peak的多基因评分（CRFPGSPGS与估计CRF存在显著关联（组间差异达1.55 mL·kg-1·min-1），且高遗传易感性个体表现出更低的心血管疾病、心肌梗死和全因死亡率风险，为遗传因素在CRF相关疾病预防中的作用提供了新证据。

　　

在当代预防医学领域，心肺健康（Cardiorespiratory Fitness, CRF）已被证实是预测心血管疾病和全因死亡率的强效指标，其价值甚至超越传统风险因素。然而，准确评估CRF面临重大挑战：金标准测量方法——最大摄氧量（VO_2max）直接测试需要复杂的气体分析设备和受控运动环境，难以在大规模人群研究中推广。这导致大多数流行病学研究不得不依赖估计值，从而引入测量误差。更关键的是，虽然双胞胎研究显示CRF的遗传度高达44%-68%，但如何将遗传信息转化为实用的风险评估工具仍是未解难题。

由挪威科技大学奥夫雷特维特（Karsten ?vretveit）和克莱夫耶（Marie Klevjer）共同领导的研究团队在《Scientific Reports》发表突破性研究，首次利用直接测量的VO_2peak数据开发了心肺健康多基因评分（CRF_PGS），并系统评估了其与心血管健康的关联。该研究创新性地整合了三个独立大型队列：包含4,525名直接测量VO_2peak参与者的HUNT3健身研究（作为基础数据）、65,165名UKB参与者（作为调参队列）以及82,109名HUNT参与者（作为目标验证队列），通过多层次验证确保了研究结果的可靠性。

关键技术方法

研究采用贝叶斯回归框架PRS-CS构建多基因评分，以HUNT3健身研究的全基因组关联研究（GWAS）结果为基础，在UKB队列中测试不同参数后选择最优评分。表型数据包括直接测量VO_2peak、基于次最大运动测试的估计值以及基于年龄、腰围等指标的非运动估计模型。疾病结局通过1999-2020年医院登记数据获取，使用Cox比例风险模型评估关联性。

研究结果

参与者特征与基因型-表型关联

基因型-表型相关性在不同队列间差异显著，在基础数据中最强（r=0.693），而在排除GWAS样本的HUNT目标样本中较弱（HUNT4: r=0.052）。CRF_PGS与所有eCRF预测指标均相关，特别是与体重指数（BMI）和体脂含量呈负相关。

分层分析显示临床意义差异

底部与顶部十分位数组的eCRF差异达1.55 mL·kg^-1·min^-1（95%CI: 1.26-1.84）。更重要的是，底部十分位数组的eCRF随年龄下降幅度比顶部组高7%（p=0.04），表明遗传因素有助于维持终生CRF水平。然而，该评分对识别极高CRF个体能力有限，最高100个eCRF值在十分位数间分布均匀。

多基因评分与疾病结局的关联

生存分析显示，CRF_PGS每增加1个标准差，心血管疾病风险降低6%（HR=0.94）、心肌梗死风险降低8%（HR=0.92）、高血压风险降低3%（HR=0.97）、全因死亡率风险降低5%（HR=0.95）。在女性中，还观察到心衰（HR=0.92）和肥厚型心肌病（HR=0.81）风险降低。此外，高CRF_PGS与降压药、降胆固醇药使用及自我报告高血糖几率降低相关。

讨论与结论

本研究首次成功开发了基于金标准CRF测量的多基因评分，尽管与表型相关性较弱，但显示出明确的临床意义。遗传易感性导致的高CRF表现为正常范围内略高的终生CRF水平，而非超生理水平，这与运动诱导的CRF改善机制可能不同。CRF_PGS与心脏功能相关基因（如MYH7）的重叠，解释了其与肥厚型心肌病风险的关联，而房颤风险的缺失关联则提示运动与CRF遗传易感性可能通过不同途径影响疾病风险。

研究局限性包括CRF表型的复杂多基因架构、依赖估计CRF（仅解释约60%表型方差）以及体重标准化VO_2peak可能对体重较重个体的不公平惩罚。未来需要更大样本的直接测量数据和中间表型（如左心室功能）的遗传研究来提高预测精度。

这项研究为利用遗传信息进行早期心血管风险分层提供了新思路，证实了遗传易感性对维持终生心肺健康的重要性，为个性化预防医学奠定了科学基础。