质子束治疗增敏新策略：富集10B-BPA通过硼中子俘获反应显著提升肿瘤细胞杀伤效果

《Scientific Reports》：Sensitization for proton beam therapy using 10B enriched and natural isotopic abundance of boronophenylalanine

本研究针对质子束治疗（PBT）对放射抗拒肿瘤疗效有限的问题，探讨了硼中子俘获反应（BNCR）与硼质子俘获反应（BPCR）两种增敏机制的优劣。研究人员通过体外实验与蒙特卡罗模拟，发现富集10B的硼苯丙氨酸（10B-BPA）可显著增强质子束照射（PBI）的细胞杀伤效果，其增敏效果优于天然丰度硼苯丙氨酸（N-BPA）。该研究为突破PBT剂量限制及克服肿瘤放射抗拒性提供了新思路。

　　

在肿瘤放射治疗领域，质子束治疗（Proton Beam Therapy, PBT）凭借其布拉格峰（Bragg Peak）的剂量分布优势，能够精准杀伤肿瘤并减少周围正常组织损伤。然而，对于某些放射抗拒性肿瘤，传统PBT仍面临局部控制率不足的挑战。此外，由于担心损伤邻近关键器官，临床实践中往往无法进一步提高照射剂量。这种"剂量瓶颈"促使科学家探索新的增敏策略，以期在不增加毒性的前提下提升PBT疗效。

近年来，基于硼元素的核反应增敏技术受到广泛关注。其中，硼中子俘获反应（Boron Neutron Capture Reaction, BNCR）和硼质子俘获反应（Boron Proton Capture Reaction, BPCR）是两种最具潜力的机制。BNCR利用热中子与¹⁰B同位素反应产生高线性能量转移（Linear Energy Transfer, LET）的α粒子和⁷Li离子，而BPCR则通过质子与¹¹B相互作用产生三个α粒子。这两种反应都能在细胞内引发密集电离事件，从而增强放射杀伤效果。然而，哪种反应更适合作为PBT的增敏剂，此前尚无定论。

为了解决这一科学问题，日本Shonan Kamakura综合医院的Shiba Shintaro教授团队在《Scientific Reports》上发表了最新研究成果。研究人员设计了一系列精巧的实验，首次直接比较了¹⁰B富集硼苯丙氨酸（¹⁰B-BPA）和天然丰度硼苯丙氨酸（N-BPA）在质子束照射下的增敏效果。

研究团队采用的主要技术方法包括：通过电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）精确测定细胞内硼浓度；使用点扫描质子束照射技术进行细胞照射实验；通过克隆形成实验评估细胞存活率；应用粒子与重离子传输系统（PHITS）进行蒙特卡罗模拟计算核反应产物通量。

蒙特卡罗模拟

模拟结果显示，在相同硼浓度（80 ppm）条件下，¹⁰B-BPA产生的α粒子和锂离子总通量显著高于N-BPA和¹¹B-BPA。具体而言，80 ppm ¹⁰B-BPA、80 ppm N-BPA、16 ppm ¹⁰B-BPA和80 ppm ¹¹B-BPA的辐射总通量比为1.0000:0.3358:0.3356:0.0007。这一结果从理论上预测了¹⁰B-BPA可能具有更优的增敏效果。

10B-BPA、80 ppm N-BPA、16 ppm ¹⁰B-BPA以及80 ppm ¹¹B-BPA给药后，α粒子和锂离子的相对总通量增加。蒙特卡罗模拟的统计不确定性由误差条表示。¹⁰B-BPA，¹⁰B富集硼苯丙氨酸；¹¹B-BPA，¹¹B富集硼苯丙氨酸；N-BPA，天然同位素丰度硼苯丙氨酸；PBI，质子束照射。'>

细胞内硼浓度

测量数据显示，人骨肉瘤细胞（MG-63）和人胶质瘤细胞（U-251 MG）的平均细胞内硼浓度分别为216 ppm和135 ppm，表明两种细胞系对BPA均有良好的摄取能力，为后续实验提供了基础。

细胞存活曲线

研究人员通过克隆形成实验绘制了细胞存活曲线，并计算了使细胞存活率降至10%的照射剂量（D₁₀）。对于MG-63细胞，单独PBI、PBI+¹⁰B-BPA和PBI+N-BPA的D₁₀值分别为5.67、4.85和5.51 Gy；对于U-251 MG细胞，相应值分别为5.21、4.65和5.18 Gy。

基于D₁₀计算的增敏比（Sensitizer Enhancement Ratio, SER）进一步证实了¹⁰B-BPA的优越性。在MG-63细胞中，¹⁰B-BPA和N-BPA的SER分别为1.17和1.03；在U-251 MG细胞中，分别为1.12和1.01。统计学分析显示，¹⁰B-BPA组与单独PBI组之间存在显著差异（P<0.05），而N-BPA组与单独PBI组之间无显著差异。

10B-BPA（虚线）给药后的存活曲线。数据表示为均值±标准差，拟合至线性二次模型。*P<0.05表示具有统计学显著性。¹⁰B-BPA，¹⁰B富集硼苯丙氨酸；MG-63，人骨肉瘤细胞；N-BPA，天然同位素丰度硼苯丙氨酸；PBI，质子束照射；U-251 MG，人胶质瘤细胞。'>

讨论与结论

本研究通过体外实验和蒙特卡罗模拟，首次直接比较了BNCR和BPCR在质子束治疗中的增敏效果。结果表明，¹⁰B-BPA通过BNCR机制产生的增敏效果显著优于N-BPA通过BPCR机制的效果。这一发现具有重要的临床意义：首先，BNCR产生的高LET辐射能够有效克服肿瘤的放射抗拒性；其次，由于BPA主要通过L型氨基酸转运体（LAT1）进入细胞，而肿瘤细胞通常高表达LAT1，这使得BNCR具有较好的肿瘤选择性。

值得注意的是，研究团队发现先前关于BPCR增效作用的研究可能实际上是由硼剂中20%的¹⁰B引起的BNCR所致。蒙特卡罗模拟显示，80 ppm N-BPA（含16 ppm ¹⁰B）与16 ppm ¹⁰B-BPA产生的辐射通量相当，支持了这一假设。

尽管该研究存在一些局限性（如仅使用两种细胞系、仅采用点扫描照射技术等），但其结果明确支持了¹⁰B-BPA作为PBT增敏剂的潜力。未来研究需要解决硼剂给药方案优化、不同照射技术比较以及精确剂量计算等问题。

总之，这项研究为质子束治疗提供了一种有前景的增敏策略，突破了传统PBT的剂量限制，为放射抗拒性肿瘤的治疗开辟了新途径。通过利用BNCR的独特优势，¹⁰B-BPA增强的质子束治疗有望在未来临床应用中发挥重要作用。