卵巢癌大网膜转移重塑组织稳态与细胞命运的分子图谱

《Nature Communications》：Ovarian cancer metastasis to the human omentum disrupts organ homeostasis and induces fundamental tissue reprogramming

本研究针对卵巢癌向大网膜转移过程中如何破坏器官稳态这一关键问题，通过单细胞转录组学技术，系统描绘了良性及转移性人源大网膜不同解剖区域的细胞图谱。研究发现转移灶引发免疫异质性增加、间皮/祖细胞减少，并首次鉴定小网膜为以中性粒细胞浸润和胞外诱捕网为特征的转移前微环境。该成果发表于《Nature Communications》，揭示癌细胞信号驱动大网膜广泛细胞重编程的机制，为靶向转移微环境提供新视角。

　　

在女性生殖系统恶性肿瘤中，卵巢癌因其隐匿的发病机制和高度的转移倾向而成为临床治疗的重大挑战。尤其值得关注的是，卵巢癌展现出对大网膜（omentum）独特的"亲和性"——这个大而肥厚的脂肪垫，悬挂在胃和横结肠之间，正常生理状态下承担着能量储存、免疫监视和组织再生等多重功能。然而，一旦被癌细胞殖民，这个本应是防御前线的器官就变成了肿瘤的"温床"。长久以来，科学家们对卵巢癌为何如此偏爱转移至大网膜，以及大网膜组织本身在遭遇癌细胞侵袭时会发生怎样的根本性变化，理解仍然十分有限。这种认知空白严重制约了有效治疗策略的开发，特别是对于已经发生转移的晚期患者。

为了揭开这一谜团，一个研究团队在《Nature Communications》上发表了一项开创性研究。他们首次利用单细胞转录组学（single-cell transcriptomics）技术，对来自良性状况患者和卵巢癌转移患者的多个大网膜解剖区域进行了高精度的细胞图谱绘制。这项工作不仅系统性地描绘了大网膜在健康和疾病状态下的细胞组成全景图，更揭示了癌细胞如何巧妙地"劫持"并"重塑"整个器官的微观环境，使其从防御者转变为癌细胞的"帮凶"。

研究人员主要运用了单细胞RNA测序（scRNA-seq）这一核心技术，对来自患者（包括良性病变和卵巢癌转移病例）的不同大网膜解剖区域（如大网膜主体和小网膜）的细胞进行了系统性的分析。通过这一技术，他们能够在单个细胞的分辨率下解析整个组织的细胞类型组成、基因表达特征和细胞状态变化。

良性大网膜的细胞图谱与稳态特征

通过对良性大网膜组织的分析，研究者构建了其详细的细胞图谱。他们观察到，在健康状态下，大网膜的细胞类型组成是相对稳定的，其中包含了一个保存完好的干细胞（stem cell）和祖细胞（progenitor cell）生态位（niche）。这表明正常的大网膜是一个处于动态平衡的器官，具备强大的再生和修复潜力。

转移性大网膜的细胞重编程与免疫异质性

当卵巢癌细胞转移并定植于大网膜后，研究者发现了根本性的组织重编程（reprogramming）。最显著的变化之一是免疫细胞群体的异质性（heterogeneity）急剧增加，同时，作为大网膜表面重要屏障的间皮细胞（mesothelial cell）和具有分化潜能的祖细胞数量则显著减少。这表明转移过程打破了原有的免疫平衡，并可能破坏了组织的修复能力。

小网膜：一个被忽视的转移前微环境

一个关键的发现聚焦于小网膜（lesser omentum）。这个在肿瘤减灭术（surgical debulking）中通常不被常规切除的区域，被鉴定为一个独特的转移前微环境（premetastatic niche）。该微环境的特征是存在中性粒细胞（neutrophil）浸润、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs, Neutrophil Extracellular Traps）的形成，以及微转移灶（micrometastases）的存在。这提示小网膜在癌症进展的早期阶段就已被改造，为肿瘤细胞的定植做好了准备。

癌细胞信号驱动区域性重编程

在已形成的转移灶中，大网膜的常驻细胞（如脂肪细胞、成纤维细胞等）表现出多种癌症相关表型，例如具有调节功能、抑制脂肪生成（anti-adipogenic）以及免疫抑制（immunosuppressive）的特性。进一步的分析表明，这种遍布大网膜的细胞重编程现象与肿瘤细胞所释放的信号特征密切相关，暗示肿瘤细胞不仅影响其紧邻的微环境，还可能对远端组织区域产生深远影响。

本研究通过构建首个跨越良性与转移状态的人大网膜单细胞分辨率细胞图谱，深刻揭示了卵巢癌转移如何颠覆器官稳态并引发广泛的细胞重编程。研究发现，转移定植导致免疫景观复杂化，关键组织维护细胞（间皮细胞、祖细胞）流失，并首次明确了小网膜作为具备中性粒细胞浸润和胞外诱捕网形成的转移前微环境的重要地位。更为重要的是，研究揭示了肿瘤细胞通过其信号特征，能够驱动整个大网膜组织的细胞获得促癌表型，这一发现强调了肿瘤影响的系统性。这项研究不仅增进了对卵巢癌转移生物学的基本认识，更重要的是，它鉴定出的关键细胞类型、信号通路和特定的解剖区域（如小网膜）为开发新的治疗策略（如靶向转移前微环境或逆转免疫抑制）提供了宝贵的理论依据和潜在的干预靶点。