肺炎支原体通过P116蛋白靶向肝脏和动脉粥样硬化斑块的必需脂质获取机制

《Nature Communications》：Sources of essential lipids for Mycoplasma pneumoniae via P116 to target liver and atherosclerotic lesions

本研究揭示了肺炎支原体（MPN）利用其表面蛋白P116从宿主低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）及多种细胞中获取胆固醇等必需脂质的分子机制。通过单克隆抗体靶向P116的C端结构域，可有效抑制MPN的脂质摄取与生长，并阻断其与动脉粥样硬化斑块的结合。动物实验进一步证实MPN在高脂血症小鼠模型中特异性富集于肝脏和动脉斑块。该研究为MPN相关心血管疾病提供了新的治疗靶点，并拓展了工程化MPN作为动脉粥样硬化靶向治疗工具的潜力。

　　

肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae, MPN）是一种缺乏细胞壁的病原体，不仅是社区获得性肺炎的常见元凶，还能引发多种肺外并发症。更令人警惕的是，多项临床研究在破裂的动脉粥样硬化斑块中检测到了MPN的踪迹，提示这种细菌可能与心血管疾病的发展存在关联。然而，MPN自身无法合成胆固醇、鞘磷脂等关键膜脂质，必须从宿主获取才能生存。那么，它究竟如何“窃取”这些脂质？又是如何精准定位到动脉斑块等病灶部位的？这些谜题亟待破解。

发表于《Nature Communications》的这项研究，首次系统揭示了MPN通过其关键蛋白P116从宿主脂蛋白和细胞中获取必需脂质的分子机制，并开发出能阻断这一过程的单克隆抗体，为治疗MPN感染及其相关心血管病变提供了新思路。

研究团队运用了多种关键技术：包括放射性同位素标记的胆固醇转移实验、超高效液相色谱-质谱（UHPLC-MS）脂质组学分析、针对P116蛋白不同结构域的单克隆抗体制备与功能验证、冷冻电镜（Cryo-EM）解析P116-抗体复合物结构、离体人动脉斑块与MPN共培养模型，以及高脂血症小鼠模型中的单光子发射计算机断层扫描（SPECT/CT）活体成像技术。人源样本如颈动脉内膜切除标本及血浆脂蛋白均符合伦理规范并获得知情同意。

P116介导MPN从人脂蛋白获取胆固醇

研究人员首先发现，MPN及其蛋白P116能从人LDL和HDL中高效摄取未酯化胆固醇，且LDL的供给效率显著高于HDL。

脂质组学分析进一步显示，P116还能从LDL和HDL中获取磷脂酰胆碱、甘油三酯和鞘磷脂等多种脂类，但二者的“脂质套餐”各有侧重：LDL主要提供未酯化胆固醇和鞘磷脂，而HDL则富含酯化胆固醇和甘油三酯。

P116从多种细胞膜直接提取胆固醇

除了脂蛋白，P116还能直接从人肺细胞、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞及巨噬细胞膜中提取未酯化胆固醇。

值得注意的是，P116的摄取不依赖于SR-BI、ABCA1或ABCG1等经典胆固醇转运体，且脂酶抑制剂奥利司他（orlistat）也不影响其功能，表明P116通过直接“抓取”膜表面游离胆固醇的方式发挥作用。

靶向P116 C端结构域的抗体抑制功能

通过筛选患者血清抗体，团队发现针对P116 C端结构域（残基246-818）的抗体反应较弱，而针对N端（残基30-845）的抗体更为普遍。其中，单克隆抗体mAb-3G9能特异性结合P116 C端的“手指”结构域，冷冻电镜结构显示该抗体通过限制“手指”的灵活性，阻断P116的脂质结合空腔功能。

功能实验证实，mAb-3G9可显著抑制P116从LDL摄取胆固醇的能力，并有效阻止MPN在体外培养中的生长。

抗体阻断MPN在动脉斑块的定植

利用表达荧光蛋白Venus的MPN菌株与人类颈动脉斑块共培养，研究发现MPN在动脉粥样硬化组织周围的定植和增殖显著高于健康组织。而mAb-3G9能有效抑制MPN在斑块中的富集，对照组抗体mAb-3B5则无此效果。

MPN在高脂血症小鼠体内靶向肝脏与动脉斑块

通过SPECT/CT活体成像，团队观察到静脉注射的放射性标记MPN主要富集于野生型和高脂血症模型（LDLR^-/-）小鼠的肝脏。而在LDLR^-/-小鼠的主动脉斑块区域也检测到特异性信号，野生型小鼠则无此现象。

这表明MPN对脂质富集组织具有天然趋向性，且动脉斑块定位依赖于病变环境。

结论与展望

本研究首次阐明P116是MPN获取宿主脂质的核心分子，其独特的疏水空腔结构能够灵活捕获多种脂类。靶向该蛋白的抗体不仅抑制细菌生长，还阻断了其与动脉粥样硬化斑块的结合，为治疗MPN感染及其相关心血管并发症提供了新策略。此外，工程化MPN展现出的肝脏和斑块靶向能力，为开发“生物导弹”式药物递送系统奠定了理论基础。未来，基于P116功能的疫苗或抗体疗法，或可成为对抗MPN感染和动脉粥样硬化的有力武器。