新一代杀虫剂处理蚊帐防控疟疾的有效性级联：从昆虫学功效到现实世界效果

《Nature Communications》：Cascades of effectiveness of next-generation insecticide-treated nets against malaria, from entomological trials to real-life conditions

本刊推荐：为应对非洲疟疾媒介对拟除虫菊酯类杀虫剂的抗性日益严重的问题，研究人员针对Interceptor?G2（氯氟醚菊酯-拟除虫菊酯）和Olyset?Plus（胡椒基丁醚-拟除虫菊酯）两种新一代杀虫剂处理蚊帐（ITNs），开展了一项从昆虫学功效到人群水平有效性的级联量化研究。通过贝叶斯模型拟合实验小屋试验（EHT）数据，并利用OpenMalaria数学模型验证随机对照试验（RCT）结果，研究发现除昆虫学因素外，蚊帐的功能性存留、使用率及床上暴露时间等操作因素对ITN总体有效性具有关键影响。该研究为特定环境下ITN产品的选择提供了量化工具，对优化疟疾防控策略具有重要意义。

　　

在非洲，疟疾仍然是威胁公共健康的重大挑战，而杀虫剂处理蚊帐（Insecticide-Treated Nets, ITNs）是世界卫生组织（WHO）推荐的疟疾防控核心手段。然而，随着疟疾媒介蚊虫对传统拟除虫菊酯（pyrethroid）类杀虫剂产生广泛抗性，标准ITNs的防控效果正面临严峻挑战。为应对此问题，新一代ITNs，如含有增效剂胡椒基丁醚（piperonyl butoxide, PBO）的Olyset^?Plus和含有新型杀虫剂氯氟醚菊酯（chlorfenapyr）的Interceptor^?G2，已被研发并投入应用。尽管这些新一代ITNs在昆虫学试验中显示出优于标准ITNs的效力，但其在真实世界中的最终有效性（effectiveness）不仅取决于其杀蚊和抑制吸血的能力（即昆虫学功效，entomological efficacy），还受到蚊帐耐用性（durability）、人群获取情况（access）、使用习惯（usage）以及人蚊活动节律匹配度（activity patterns）等多种操作因素（operational factors）的复杂影响。量化这些因素在“有效性级联（cascades of effectiveness）”中的相对贡献，对于决策者在特定环境下选择最有效的ITN产品、优化资源配置至关重要。

本研究旨在系统量化两种新一代ITNs（Interceptor^?G2和Olyset^?Plus）从理想的昆虫学功效到现实人群水平有效性的衰减过程，并识别关键的影响因素。

研究人员整合运用了多种关键技术方法：首先，采用贝叶斯统计模型（Bayesian statistical model）对来自坦桑尼亚、科特迪瓦和贝宁的8项实验小屋试验（Experimental Hut Trial, EHT）数据进行分析，估算了蚊帐的宿主可及性降低（ deterrence）、餐前击杀（pre-prandial killing）和餐后击杀（post-prandial killing）效应等昆虫学功效指标。其次，将上述估算参数纳入经过验证的疟疾传播数学模型OpenMalaria模拟平台，该平台能够模拟人类宿主（包括免疫力、超级感染）和蚊媒的复杂互动。利用该模型，研究成功再现了在坦桑尼亚、乌干达和贝宁进行的4项随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）中观察到的疟疾流行率变化，验证了模型预测人群水平效果的能力。研究所用RCT人群数据及蚊帐使用耐久性数据均来自对应的实地试验和调查。

Estimation of next-generation ITN entomological efficacy from experimental hut trial data

通过分析EHT数据，研究发现Interceptor^?G2表现出强烈的餐前击杀效应，而Olyset^?Plus则具有更高的驱避效果。平均而言，未清洗的Interceptor^?G2、Olyset^?Plus和标准拟除虫菊酯ITNs的媒介能量（vectorial capacity）降低（即昆虫学功效）分别为95%、92%和82%。尽管在不同试验间存在异质性，但新一代ITNs的功效普遍显著高于标准ITNs。人工老化（如清洗20次）或实地使用老化会导致ITNs昆虫学功效不同程度下降，但下降幅度因产品和试验条件而异，其中操作性老化蚊帐的功效损失可能远大于仅经人工清洗的蚊帐。

Model validation: reproduction in silico of randomized control trial data

研究利用参数化后的OpenMalaria模型，成功复现了四项RCT的主要流行病学结果（即疟疾流行率变化）。模型预测与观察值在大多数时间点重叠良好，尤其是在新一代ITNs的干预效果方面。对于标准拟除虫菊酯ITNs，模型虽能再现总体趋势，但在部分时间点存在差异。总体而言，模型在预测流行率方面表现出色（观测值与模型估计值的线性回归调整R2 = 0.94），证明了其用于预测ITNs人群水平效果的可信度。

Cascades of ITN effectiveness

基于坦桑尼亚Mosha等人RCT的设置条件，研究构建了ITN有效性级联图，量化了五个因素对有效性衰减的贡献：昆虫学功效、功能性存留（functional survival，指蚊帐物理完整且被使用）、分发时的使用率、杀虫剂持久性（insecticidal durability）和床上暴露比例（in-bed exposure）。结果显示，尽管两种新一代ITNs在仅考虑昆虫学功效时，其有效性（以媒介能量降低衡量）均超过90%，但当纳入所有现实操作因素后，其平均有效性分别降至59%（Interceptor^?G2）和45%（Olyset^?Plus），凸显了操作因素的关键影响。对于Olyset^?Plus，功能性存留是导致其有效性下降的最主要因素（平均下降19个百分点），而Interceptor^?G2的功能性存留影响较小（平均下降5个百分点）。此外，分发时的不完全使用（导致下降约11个百分点）和并非所有叮咬都发生在睡眠时间内（即床上暴露不足，导致下降13-14个百分点）也是造成有效性损失的重要因素。相比之下，基于人工清洗数据评估的杀虫剂持久性影响较小（下降3-5个百分点），但若基于实地老化数据评估，其影响则显著增大。

本研究通过严谨的数学模型和广泛的实证数据验证，首次系统量化了新一代ITNs从昆虫学功效到人群水平效果的有效性级联。研究结论强调，ITNs在真实世界中的最终表现是昆虫学特性和多种操作因素共同作用的结果，其有效性衰减主要由功能性存留、使用率和人蚊活动节律匹配度等因素驱动，而这些因素的重要性可能因具体环境（如蚊帐使用环境、用户行为、媒介物种）而异。该研究框架及其附带的交互式仪表板（https://swisstph.shinyapps.io/ITNcascadesDashboard/）为疟疾防控项目决策者提供了一个有力工具，使其能够基于本地化参数评估不同ITN产品的潜在效果，识别影响有效性的关键瓶颈，从而制定更具针对性的干预策略，例如是优先采购某种ITN，还是加强分发后期的蚊帐获取、开展行为改变沟通或补充其他媒介控制措施。尽管模型在预测某些特定试验终点时存在不确定性，且其 extrapolation 到新地理区域或未来情景时需考虑杀虫剂抗性演变等动态因素，但本研究建立的量化方法和工具无疑将推动疟疾防控向更加精准、高效和数据驱动的方向发展。研究成果发表于《Nature Communications》，为优化有限资源下的疟疾防控投入、最大程度发挥ITNs的公共健康效益提供了关键科学依据。