Vorasedinib通过缩小肿瘤体积控制mIDH1/2突变胶质瘤患者癫痫发作的机制探索

《Neuro-Oncology Advances》：10204-CS-21Exploratory analyses from the INDIGO study on the mechanism of seizure control by vorasidenib through tumor volume reduction

本研究针对mIDH1/2突变低级别胶质瘤患者常受癫痫困扰的临床问题，开展了Vorasedinib（一种口服脑渗透性mIDH1/2双重抑制剂）III期INDIGO研究的探索性分析。结果显示，与安慰剂相比，Vorasedinib治疗显著降低了癫痫发作率（模型估计值：18.2 vs 51.2次/人年；比率：0.36；P=0.0263），并且发现肿瘤体积与癫痫发作次数呈显著正相关（P=0.007）。这表明Vorasedinib可能通过诱导肿瘤逐渐缩小来实现癫痫控制，为靶向治疗改善患者生活质量提供了新见解。

　　

在神经肿瘤领域，携带异柠檬酸脱氢酶1或2（Isocitrate Dehydrogenase 1/2, IDH1/2）基因突变的低级别胶质瘤（WHO 2级）是一类相对常见的中枢神经系统肿瘤。尽管这类肿瘤生长通常较为缓慢，患者生存期较长，但疾病本身及其相关症状，尤其是癫痫发作，严重影响着患者的日常生活质量。癫痫是这类患者最常见的临床症状之一，其发生与肿瘤对周围脑组织的刺激和浸润密切相关。因此，在有效控制肿瘤的同时，如何管理这些肿瘤相关症状，特别是癫痫，成为临床治疗的重要目标。

Vorasedinib是一种新型的口服、具有良好血脑屏障穿透能力的小分子药物，它能够双重抑制突变型IDH1和IDH2（mIDH1/2）的活性。在前期研究中，Vorasedinib已经显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。大型III期临床试验INDIGO研究进一步证实了其在治疗mIDH1/2突变低级别胶质瘤患者中的显著临床获益，包括诱导肿瘤逐渐缩小。然而，除了直接的抗肿瘤效应外，Vorasedinib是否能够通过影响肿瘤体积来改善患者的临床症状，例如减少癫痫发作，其内在机制尚不明确。为了解决这一问题，研究人员对INDIGO研究的数据进行了深入的探索性分析，旨在揭示Vorasedinib、肿瘤体积变化与癫痫控制三者之间的潜在联系，相关成果发表于《Neuro-Oncology Advances》期刊。

本研究主要基于INDIGO这一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。研究纳入了年龄≥12岁、经组织学确诊为mIDH1/2突变的2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤患者。关键入组标准包括既往除手术外未接受过其他抗胶质瘤治疗，并且无未控制的癫痫。符合条件的患者被随机分配（1:1比例）接受每日一次口服Vorasedinib 40 mg或匹配的安慰剂治疗。数据分析主要采用了两种统计模型：针对治疗期间癫痫发作次数，使用了负二项回归模型（Negative Binomial Regression Model）进行评估；为了探究癫痫发作活动与肿瘤体积之间的潜在关联，则采用了重复测量混合效应模型（Mixed-Effect Model with Repeated Measurements）。所有分析均未预先设定P值。

治疗与癫痫发作率的关系

分析共纳入168名接受Vorasedinib治疗的患者（少突胶质细胞瘤n=88；星形细胞瘤n=80）和163名接受安慰剂治疗的患者（少突胶质细胞瘤n=84；星形细胞瘤n=79）。统计分析结果显示，Vorasedinib治疗组患者的治疗期癫痫发作率显著低于安慰剂组。模型估算的每人人年癫痫发作率在Vorasedinib组为18.2次（95%置信区间CI: 8.4, 39.5），而安慰剂组为51.2次（95% CI: 22.9, 114.8）。两组比率的比值为0.36（95% CI: 0.14, 0.89），其差异具有统计学意义（P=0.0263）。这一结果表明，Vorasedinib治疗与癫痫发作活动的减少显著相关。

肿瘤体积与癫痫发作活动的关联

进一步分析揭示了肿瘤体积与癫痫发作频率之间存在高度正相关关系。混合效应模型分析表明，肿瘤体积（取对数后）的增大与癫痫发作次数的增加显著相关（系数估计值：0.7；标准误：0.26；P=0.007）。这意味着肿瘤体积越小，患者经历的癫痫发作次数往往越少。

本研究通过探索性分析证实，在mIDH1/2突变低级别胶质瘤患者中，接受Vorasedinib治疗相较于安慰剂，能够显著降低癫痫发作频率。同时，研究首次明确揭示了在该患者群体中，较小的肿瘤体积与较低的癫痫发作率存在显著正相关。鉴于INDIGO研究已证实Vorasedinib治疗能够导致肿瘤逐渐缩小，本研究的结果强烈提示，Vorasedinib对癫痫发作的控制作用，其潜在机制很可能正是通过有效缩小肿瘤体积来实现的。这不仅为Vorasedinib的临床应用提供了超越单纯肿瘤抑制之外的额外获益证据——即改善患者生活质量，也深化了我们对靶向药物如何影响肿瘤相关症状机制的理解。这项发现对于指导mIDH1/2突变低级别胶质瘤的临床治疗策略具有重要意义，强调了靶向治疗在综合管理患者症状方面的价值。