SMARCB1突变低级别弥漫浸润性肿瘤（LGDIT）的多组学特征揭示其与ATRT-MYC亚型的分子关联及独特性

《Neuro-Oncology Advances》：10214-GEN-5A multi-omics characterization of low-grade diffusely infiltrative tumor, SMARCB1-mutant

本研究针对SMARCB1突变低级别弥漫浸润性肿瘤（LGDIT）与不典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）分子特征区分不明的难题，通过全基因组测序（WGS）、RNA-seq、DNA甲基化阵列和单核RNA-seq等多组学技术，系统表征LGDIT的分子谱。研究发现LGDIT具有SMARCB1纯合缺失、基因组稳定性高和细胞增殖活性低的特点，其分子特征与ATRT-MYC亚型高度重叠但保留独特生物学属性，为SMARCB1缺陷肿瘤谱系的分类提供了重要依据。

　　

在儿童中枢神经系统肿瘤中，SMARCB1基因突变相关的肿瘤一直备受关注。其中，不典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）是一种高度恶性、预后差的肿瘤，其特征正是SMARCB1基因的功能丧失。然而，近年来临床病理学家发现了一类特殊的SMARCB1缺陷肿瘤——低级别弥漫浸润性肿瘤，SMARCB1突变型（LGDIT）。这类肿瘤虽然病理学上表现为低级别特征，具有惰性生长趋势，但部分病例中却含有与ATRT相似的高级别成分，这给准确诊断和治疗带来了挑战。更令人困惑的是，科学界对LGDIT与ATRT在分子水平上的本质区别知之甚少。

为了解决这一难题，由Hirokazu Sugio领衔的研究团队在《Neuro-Oncology Advances》上发表了他们的最新研究成果。研究人员采用多组学整合分析策略，对LGDIT进行了全面深入的分子特征刻画，旨在揭示其与ATRT特别是MYC亚型之间的分子关系，为这类罕见脑肿瘤的精确分类和临床管理提供科学依据。

研究人员主要运用了全基因组测序（WGS）、RNA测序（RNA-seq）、DNA甲基化阵列和单核RNA测序（snRNA-seq）等高通量技术。研究样本包括4例LGDIT患者和2例ATRT-MYC亚型患者的新鲜冷冻肿瘤组织，同时还整合了公共数据库中15例ATRT的WGS数据、43例RNA-seq数据和112例DNA甲基化阵列数据，确保了分析的全面性和可靠性。

SMARCB1基因缺失是LGDIT的核心遗传事件

全基因组测序分析显示，所有4例LGDIT病例均存在SMARCB1基因的纯合缺失（ homozygous deletion），这一发现强调了SMARCB1功能丧失在LGDIT肿瘤发生中的核心作用。与典型的ATRT相比，LGDIT的突变负荷（mutation burden）略高，中位值为0.96/Mb，而ATRT为0.57/Mb，这种差异可能与LGDIT患者发病年龄较大有关。值得注意的是，除了SMARCB1基因座（locus）外，LGDIT中结构变异（structural variants）极为罕见，表明这是一种基因组高度稳定的肿瘤。

分子分型揭示LGDIT与ATRT-MYC的密切关系

基于基因表达谱和DNA甲基化谱的聚类分析（clustering analyses）一致地将LGDIT与ATRT-MYC亚型归为一类，提示二者在分子水平上具有高度相似性。然而，基因集富集分析（gene set enrichment analysis）揭示了关键差异：与ATRT相比，LGDIT的细胞周期（cell cycle）和蛋白质翻译活性（protein translational activity）相关基因表达显著降低，这与其较低的细胞增殖率（cell proliferation）相符，也从功能上解释了其相对惰性的临床行为。

单细胞水平揭示肿瘤异质性和分化轨迹

单核RNA测序（snRNA-seq）结果提供了更为精细的视角。分析表明，LGDIT肿瘤内部存在异质性（heterogeneity），包含两种主要的肿瘤细胞群体：一部分细胞的基因表达特征与ATRT-MYC高度相似；另一部分则表现出独特的表达特征。这一发现支持了LGDIT和ATRT-MYC是密切相关但存在差异的肿瘤实体（tumor entities），它们可能位于相同的神经分化轨迹（neural differentiation trajectory）上，但处于不同的分化阶段或状态。

研究结论与意义

本研究通过多组学整合分析，首次系统描绘了LGDIT的分子图谱，并明确了其与ATRT-MYC亚型的密切关系。研究证实LGDIT是一种以SMARCB1缺失为驱动、基因组稳定、增殖活性低的SMARCB1缺陷肿瘤。尽管在分子分型上与ATRT-MYC高度相似，但LGDIT通过下调细胞周期和翻译相关通路，表现出独特的低增殖生物学特性。单细胞测序进一步揭示了其细胞组成异质性，为理解LGDIT和ATRT的发育关系提供了新线索。

这项研究的意义重大。首先，它从分子层面将LGDIT确立为SMARCB1缺陷肿瘤谱系（spectrum of SMARCB1-deficient neoplasms）中一个独特而又相关的成员，为世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类提供了重要的分子证据。其次，研究揭示了即使共享相同的驱动基因突变，肿瘤也可以通过调控不同的下游通路（如细胞周期调控）而呈现出截然不同的临床病理特征，这深化了对肿瘤生物学行为的理解。最后，研究结果对临床实践具有指导价值，有助于神经病理学家更准确地区分LGDIT和ATRT，从而制定更合理的治疗策略，避免对惰性生长的LGDIT进行过度治疗。未来，针对LGDIT中特定的低增殖信号通路的研究可能为该类肿瘤的治疗提供新的靶点。