胶质瘤中11C-蛋氨酸PET代谢与类淋巴系统功能的相关性研究：揭示胶质母细胞瘤侵袭性的新机制

《Neuro-Oncology Advances》：10188-NI-4Correlation between 11C-Methionine PET and the glymphatic system in gliomas

本研究针对胶质瘤侵袭性与类淋巴系统（GS）功能关联不明的难题，探讨了11C-蛋氨酸PET（MET-PET）标准化摄取值比（T/N ratio）与沿血管周围空间分析指数（ALPS index）的相关性。结果发现，仅在胶质母细胞瘤（IDH野生型）中T/N ratio与ALPS index呈显著负相关（r=-0.61, p=0.0047），提示其高侵袭性可能与物理压迫及血管周围结构破坏导致的GS功能障碍有关。

　　

在大脑这个精密的人体指挥中心里，维持其正常运转的一个重要清洁系统近年来被科学家们发现，即类淋巴系统（Glymphatic System, GS）。它如同大脑中的“下水道”，主要负责在睡眠期间清除代谢废物。而当大脑中出现“不速之客”——例如胶质瘤时，这个清洁系统是否会受到影响，以及这种影响与肿瘤的恶性程度有何关联，成为了神经科学领域亟待探索的问题。胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，其侵袭性强，患者预后差异大，其中异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate Dehydrogenase, IDH）基因的突变状态是关键的分子分型指标和预后判断因素。传统的影像学检查，如磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI），虽能清晰显示肿瘤的解剖结构，但在精确评估肿瘤的代谢活性及真实边界方面存在局限。正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）技术，特别是使用¹¹C-蛋氨酸（¹¹C-Methionine, MET）作为示踪剂的MET-PET，能够灵敏地捕捉肿瘤细胞的氨基酸代谢情况，其肿瘤与正常脑组织的标准化摄取值比（Tumor-to-Normal ratio, T/N ratio）是反映肿瘤侵袭性的重要指标。另一方面，一种基于弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）分数各向异性（Fractional Anisotropy, FA）图的计算方法——沿血管周围空间分析指数（Analysis along the Perivascular Space index, ALPS index），被开发用于无创评估类淋巴系统的功能状态。那么，胶质瘤的代谢活跃度（T/N ratio）与大脑的清洁效率（ALPS index）之间是否存在内在联系？这种联系是否因胶质瘤的分子亚型（如IDH突变状态）而异？解开这个谜团，或许能为理解胶质瘤，特别是最具侵袭性的胶质母细胞瘤的生物学行为开辟新的视角，并为未来的治疗策略提供潜在靶点。为此，一项发表在《Neuro-Oncology Advances》上的研究对此进行了深入探讨。

本研究主要采用了回顾性队列分析的方法，纳入了2023年4月至2025年2月期间在千叶医疗中心就诊的22例术前原发性成人胶质瘤患者。所有患者均接受了MRI（包括DTI序列）和MET-PET检查。研究人员利用DTI的FA图，在侧脑室体部水平手动设置感兴趣区，计算了反映类淋巴系统功能的ALPS index。同时，从MET-PET图像中计算了肿瘤的T/N ratio。此外，还分析了基于T/N ratio ≥1.5定义的肿瘤累积体积、MRI对比增强体积和瘤周水肿体积等影像学参数。

研究结果

MET-PET T/N ratio 与 ALPS index 呈负相关

研究人员首先分析了整个患者队列中MET-PET的T/N ratio与ALPS index的相关性。结果显示，两者之间存在显著的负相关关系（相关系数 r = -0.56, p = 0.0073）。这意味着，随着肿瘤MET摄取的增加（T/N ratio升高），反映类淋巴系统功能的ALPS index倾向于降低，提示大脑的废物清除功能可能受到抑制。

相关性仅在校正分子亚型后于胶质母细胞瘤中显著

为了探究这种相关性是否受到肿瘤分子亚型的影响，研究人员按IDH突变状态和组织学类型对患者进行了亚组分析。结果发现，这种显著的负相关性并非普遍存在于所有胶质瘤类型中。在11例IDH野生型的胶质母细胞瘤（Glioblastoma, G）患者中，T/N ratio与ALPS index呈现出更强的负相关性（r = -0.61, p = 0.0047）。然而，在6例IDH突变型星形细胞瘤（Astrocytoma, A）和5例IDH突变伴1p/19q联合缺失的少突胶质细胞瘤（Oligodendroglioma, O）中，均未观察到显著的相关性（A: r = -0.19, p = 0.704; O: r = -0.50, p = 0.382）。这一结果表明，MET高代谢与类淋巴系统功能受损的关联，可能是胶质母细胞瘤特有的生物学特征。

IDH野生型胶质瘤的ALPS index显著低于IDH突变型

进一步比较不同IDH状态肿瘤患者的ALPS index，研究发现IDH野生型胶质瘤患者（平均ALPS index为1.447 ± 0.184）的ALPS index显著低于IDH突变型患者（平均ALPS index为1.787 ± 0.205），统计学差异显著（p = 0.0013）。这从另一个角度印证了IDH野生型（主要为胶质母细胞瘤）的类淋巴系统功能受损更为严重。

肿瘤体积参数与ALPS index无显著相关性但呈负趋势

研究还分析了肿瘤的影像学体积参数（包括MET高摄取体积、对比增强体积和水肿体积）与ALPS index的相关性。虽然未达到统计学显著性水平，但数据显示出中度的负相关趋势，特别是对于MET高摄取体积（r = -0.51, p = 0.112）和对比增强体积（r = -0.44, p = 0.171）。这提示肿瘤负荷可能与类淋巴系统功能下降有关，但需要更大样本量进行验证。

结论与讨论

本研究的结论清晰而重要：在胶质瘤中，尤其是侵袭性最强的胶质母细胞瘤（IDH野生型）中，存在MET-PET所显示的肿瘤高代谢状态与类淋巴系统功能受损（表现为ALPS index降低）之间的显著负相关。IDH野生型胶质瘤患者的ALPS index普遍低于IDH突变型患者，进一步支持了这一发现。

研究者对此现象进行了深入讨论。他们认为，这种特异性关联可能揭示了胶质母细胞瘤独特的侵袭模式。相较于IDH突变型胶质瘤，胶质母细胞瘤通常具有极高的细胞密度和旺盛的增殖活性。这种特性可能导致两方面的影响：一是对周围脑组织，特别是富含类淋巴通路的血管周围空间产生显著的“物理压迫”，直接阻碍了脑脊液和间质液的有效循环；二是肿瘤的快速浸润性生长可能造成血管周围基底膜等支撑结构的破坏，从根本上削弱了类淋巴系统的解剖学基础。因此，MET-PET的高T/N ratio不仅是肿瘤恶性程度的指标，也可能间接反映了肿瘤对大脑内环境稳态，特别是废物清除能力的破坏程度。

这项研究的意义在于，它首次将无创的分子影像学指标（MET-PET T/N ratio）与无创的类淋巴系统功能影像学生物标志物（ALPS index）在胶质瘤，特别是胶质母细胞瘤中联系起来。这为理解胶质母细胞瘤的侵袭性提供了新的视角，即其恶劣的预后不仅源于肿瘤细胞本身的特性，还可能与其对大脑保护性生理功能的破坏有关。未来，ALPS index或许能作为一个有价值的预后预测指标，甚至为针对类淋巴系统进行干预以改善治疗反应和患者预后的新策略提供理论依据。当然，本研究作为一项回顾性研究，样本量有限，其结论仍需更大规模的前瞻性研究加以验证，并需要结合病理组织学分析来阐明其背后的细胞和分子机制。尽管如此，它无疑为神经肿瘤学领域点燃了一盏新的探照灯，照亮了肿瘤与大脑微环境相互作用的一个此前未被充分重视的角落。