原发性中枢神经系统淋巴瘤完全缓解后不同巩固治疗方案下临床预后因素的差异性分析

《Neuro-Oncology Advances》：10308-ML-9Variations in clinical prognostic factors among patients receiving different consolidation therapies for primary central nervous system lymphoma in complete response

本研究针对原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者经R-MPV方案诱导达完全缓解(CR/CRu)后，复发率高且预后因素不明的问题，通过回顾性队列分析比较全脑放疗(WBRT)与非WBRT巩固治疗策略下临床因素的预后价值。研究发现WBRT组无进展生存期(PFS)显著延长，且年龄、KPS评分、多发病灶等传统预后因素在不同巩固策略下呈现截然不同的预测意义，为PCNSL个体化治疗提供了重要依据。

　　

原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，专指发生于脑、脊髓、眼或脑脊膜而全身无其他部位受累的淋巴瘤。尽管近年来免疫化疗方案如R-MPV（利妥昔单抗、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱）的应用使得约70%的新诊断患者能够达到完全缓解(CR)或未证实的完全缓解(CRu)，但疾病复发率依然高达50%左右，这成为困扰临床医生的主要难题。对于这些已经获得良好初始疗效的患者，如何选择后续的巩固治疗策略以最大程度降低复发风险，是当前PCNSL治疗领域的核心议题。全脑放疗(WBRT)和包含大剂量阿糖胞苷的化疗是常用的巩固手段，但关于哪些临床因素能够预测不同巩固治疗方案下患者的长期预后，目前尚缺乏明确的认识。传统的预后因素，如年龄和Karnofsky功能状态(KPS)评分，其预测价值是否会因巩固治疗策略的不同而发生变化，是一个值得深入探究的科学问题。

为了解决这一临床不确定性，来自日本杏林大学医学部神经外科的研究团队开展了一项回顾性研究，旨在揭示在接受不同巩固治疗方案（WBRT或无WBRT）的PCNSL完全缓解患者中，临床预后因素是否存在差异。这项研究发表于《Neuro-Oncology Advances》杂志。

研究者主要采用了回顾性队列分析的研究方法。他们收集了2011年至2022年间在其机构接受R-MPV方案诱导化疗并达到CR/CRu的新诊断PCNSL患者的临床资料。根据患者实际接受的巩固治疗将其分为两组：WBRT组和无WBRT组。通过医疗记录回顾，提取了包括年龄、KPS评分、病灶数量（单发 vs. 多发）以及是否接受大剂量阿糖胞苷治疗等关键临床变量。研究的首要结局指标是无进展生存期(PFS)，即从达到CR/CRu到疾病进展或任何原因死亡的时间。采用统计学方法（如Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验）比较两组间的PFS差异，并分别在各组内评估上述临床因素与PFS的关联性。

结果

患者队列特征

研究共识别出92例接受R-MPV方案治疗的患者，其中68例（75%）达到了CR或CRu，被纳入最终分析。所有患者均未接受大剂量化疗联合自体干细胞移植(HDC/ASCT)作为巩固治疗。巩固治疗方案的选择呈现出明显的年龄分层：WBRT组纳入了29例相对年轻的患者（中位年龄63岁），其中90%（26/29）的患者同时接受了高剂量阿糖胞苷治疗；而无WBRT组则包含了39例年龄较大的患者（中位年龄75岁），该组中64%（25/39）的患者接受了高剂量阿糖胞苷治疗。

巩固治疗与无进展生存期

生存分析显示，巩固治疗方案与患者的PFS显著相关。接受WBRT巩固治疗的患者组，其中位PFS尚未达到（即超过一半的患者在观察期内未发生疾病进展），而未经WBRT巩固治疗的患者组，其中位PFS为45.5个月。两组之间的差异具有统计学意义（p=0.027），表明WBRT巩固治疗与更长的无进展生存期相关。

WBRT组内的预后因素分析

在接受了WBRT巩固治疗的患者亚组中，研究人员分析了年龄和KPS评分对PFS的影响。结果显示，年龄低于69岁（p=0.141）和KPS评分≥70（p=0.096）的患者呈现出PFS更长的趋势，但这些趋势未达到统计学上的显著水平。这表明在强化巩固治疗（WBRT）背景下，传统的预后因素可能其预测效力会减弱。

无WBRT组内的预后因素分析

相比之下，在未接受WBRT巩固治疗的患者亚组中，临床预后因素表现出截然不同的模式。KPS评分≥70与较短的PFS显著相关（p=0.021），这与此类评分通常预示更好预后的常规认知相反。年龄低于69岁则与PFS没有显著关联（p=0.60）。此外，在该组患者中，接受高剂量阿糖胞苷治疗也与PFS的改善无显著相关性（p=0.07）。特别值得注意的是，存在多个脑部病灶（多发 lesions）是无WBRT组患者PFS缩短的显著预测因素（p=0.036），而这在WBRT组中则未观察到与PFS的显著关联（p=0.69）。

讨论与结论

本研究通过对比分析，揭示了PCNSL患者在达到初始完全缓解后，其临床预后因素的意义并非一成不变，而是强烈依赖于所接受的巩固治疗策略。研究核心结论在于：年龄和KPS评分等长期以来被视为PCNSL主要预后指标的因素，其预测价值会根据患者是否接受WBRT巩固治疗而发生根本性的变化。

在未接受WBRT这一相对强度较低的巩固治疗模式下，较好的体能状态（KPS≥70）反而预示着更差的PFS，这可能反映了该亚组中肿瘤生物学行为更具侵袭性，而较温和的巩固治疗不足以控制疾病。同时，多发病灶作为高危特征，其负面影响在缺乏WBRT全面照射的情况下更为凸显。然而，当患者接受了WBRT这种强效的局部治疗手段后，这些因素（如KPS和多发病灶）的负面预后效应被显著削弱甚至消除。这表明WBRT可能能够克服由某些不利临床因素所带来的高复发风险。

这项研究的意义重大。它挑战了静态看待预后因素的传统观念，强调了治疗背景（treatment context）在解读预后信息时的重要性。对于临床实践而言，该研究结果提示，在制定PCNSL患者的个体化巩固治疗方案时，不能孤立地考虑年龄、KPS或病灶数量，而必须将这些因素与拟采用的巩固治疗策略结合起来进行综合风险评估。例如，对于具有多发病灶但未计划行WBRT的患者，可能需要更加积极的治疗策略或密切的随访监测。本研究为未来开展更精细化的风险适应性治疗策略研究奠定了基础，最终有望优化PCNSL患者的长期生存结局。论文发表于《Neuro-Oncology Advances》，为这一罕见但凶险的疾病的治疗决策提供了宝贵的循证医学证据。