右额叶大型囊性肿瘤的罕见病例研究：从毛细胞星形细胞瘤到玫瑰花结形成胶质神经元肿瘤的演变与病理多样性探析

《Neuro-Oncology Advances》：10260-RC-5A case of a large cystic tumor in the right frontal lobe with histological diversity including rosette-forming glioneuronal tumor

本文报道一例罕见的右额叶大型囊性肿瘤病例。针对该肿瘤初次切除后五年复发且病理特征复杂多样的问题，研究人员开展了深入的临床病理学和分子遗传学分析。研究结果表明，复发性肿瘤呈现出RGNT、PA、DNT和GG等多种组织学特征及EGFR扩增，但DNA甲基化分型却归为DNT类型，这挑战了单一肿瘤实体与碰撞肿瘤的传统鉴别思路。该研究为理解颅内胶质神经元肿瘤的异质性和演进机制提供了宝贵线索，具有重要意义。

　　

在大脑这个精密而复杂的指挥中心，任何微小病变都可能引发严重后果，尤其是发生在儿童和青少年群体的颅内肿瘤。其中，一类被称为胶质神经元混合性肿瘤的病变，因其组成成分复杂、生物学行为多变，给临床诊断和治疗带来了巨大挑战。传统的肿瘤分类主要依据显微镜下观察到的细胞形态（组织学）进行，然而，随着分子病理学的发展，人们发现许多肿瘤在基因层面有着独特的“指纹”，这些分子特征有时能更精确地预测肿瘤的行为，甚至超越传统形态学分类。这就引出了一个核心问题：当同一个肿瘤在不同时期（如初次发病与复发时）或同一时期的不同区域表现出截然不同的组织学面貌和分子特征时，我们该如何准确界定它的本质？这究竟是一个具有极强“变形能力”的单一肿瘤实体，还是由不同肿瘤“碰撞”在一起的巧合？这个问题对于判断患者预后和制定后续治疗策略至关重要。

正是在这样的背景下，来自弘前大学（Hirosaki University）的研究团队在《Neuro-Oncology Advances》杂志上报道了一例极为特殊的病例。该病例不仅因其巨大的囊性体积、造影剂增强和瘤内出血等不典型表现而引人注目，更因其在长达五年的病程中，病理诊断经历了从毛细胞星形细胞瘤(Pilocytic Astrocytoma, PA)到包含玫瑰花结形成胶质神经元肿瘤(Rosette-forming Glioneuronal Tumor, RGNT)等多种成分的复杂演变，为探索上述难题提供了一个活生生的“教科书式”范例。

为了深入剖析这一罕见病例，研究人员综合运用了多种关键技术方法。研究的基础是对患者两次手术（初次活检、引流及全切术以及五年后的复发肿瘤切除术）所获得的肿瘤组织样本进行系统的病理学分析。这包括常规的苏木精-伊红（H&E）染色观察细胞形态，以及利用免疫组织化学技术检测特定的蛋白质标志物，如突触素来确认神经元分化。更重要的是，研究团队进行了深入的分子病理检测，包括使用测序方法检测BRAF V600E、IDH1/2和TERT启动子等关键基因的突变状态，采用荧光原位杂交等技术评估EGFR基因的扩增情况。最具特色的是，他们对复发肿瘤样本进行了全基因组DNA甲基化谱分析，这是一种能够根据肿瘤细胞独特的DNA化学修饰模式（甲基化）对其进行精确分类的先进技术。所有这些分析共同构建了该肿瘤从宏观临床表达到微观分子特征的完整画像。

病例展示

患者是一名12岁女孩，因颅内压增高的症状就诊。磁共振成像显示其右额叶有一个直径达6厘米的大型囊性肿瘤，伴有造影剂增强和瘤内出血。她首先接受了活检、引流和后续的肿瘤大体全切除术。初次手术后的病理标本被诊断为毛细胞星形细胞瘤(PA)，分子检测显示为BRAF V600E野生型、IDH1/2野生型和TERT野生型。然而，肿瘤在五年后复发，患者于16岁时接受了第二次手术。

病理学发现

对复发肿瘤的检查揭示了惊人的组织学多样性。病理学家观察到神经细胞样细胞，这些细胞具有中等大小的圆形细胞核，并形成了典型的玫瑰花结和血管周假玫瑰花结结构，同时突触素染色呈阳性，并且存在EGFR基因扩增，这些特征都高度提示玫瑰花结形成胶质神经元肿瘤(RGNT)的诊断。然而，肿瘤的组织学表现随着取材部位的不同而发生变化，除了RGNT区域外，还包含了类似少突胶质细胞的区域、与初次诊断一致的PA样区域、以及提示胚胎发育不良性神经上皮肿瘤和神经节胶质瘤的区域。这种“一瘤多貌”的现象使得单纯依靠形态学难以给出唯一的诊断。

DNA甲基化分析

面对复杂的组织学表现，研究人员求助于更客观的分子分型方法——DNA甲基化谱分析。对复发肿瘤样本进行该分析后，结果显示其最接近胚胎发育不良性神经上皮肿瘤的甲基化类型。这一结果与显微镜下观察到的多种形态（包括RGNT、PA、GG等）形成了有趣的对比，表明在表观遗传学层面上，该肿瘤可能具有一个主导的“身份”，但其在细胞形态上却表现出极大的可塑性。

讨论

本研究详细描述了一例在临床和病理上都极为罕见的颅内肿瘤。通常，RGNT、DNT或GG等肿瘤多以小病灶、慢性起病为特点，很少像本例这样以大型、出血性囊肿并引发急性症状的形式出现。本案例最核心的发现在于肿瘤异质性：初次切除的标本表现为相对单一的PA形态，而复发标本则呈现出显著的区域异质性，包含了多种已知的胶质神经元肿瘤的特征。这种演变本身就提示了肿瘤可能具有进展或分化的潜能。更重要的是，DNA甲基化分析将这种形态复杂的复发肿瘤归类为DNT甲基化类别，这提出了一个深刻的科学问题：当前病例究竟是一个具有DNT本质但表现出RGNT、PA、GG等多种分化模式的单一肿瘤实体，还是一个由不同肿瘤（如DNT与RGNT等）并存的“碰撞肿瘤”？这个问题直接关系到对此类肿瘤生物学行为的理解和分类系统的完善。作者指出，要回答这个问题，需要对肿瘤不同区域进行更精细的、区域特异性的甲基化分析，这项工作正在进行中。

结论

研究团队报告了一例罕见的右额叶大型囊性肿瘤病例，其复发成分提示存在RGNT、PA、DNT和GG等多种肿瘤特征。该病例凸显了某些颅内胶质神经元肿瘤可能具有显著的临床、形态学和分子异质性，这给精确诊断带来了挑战。DNA甲基化等先进分子技术有助于揭示肿瘤更深层次的生物学本质，但同时也带来了新的分类学思考。本研究的意义在于，它通过一个生动的实例，揭示了当前中枢神经系统肿瘤分类中遇到的复杂情况，强调了结合组织学、免疫表型和分子遗传学进行综合诊断的重要性。未来，需要积累更多类似的病例并进行更详尽的病理分析，才能最终阐明这类肿瘤的真实 nature，为患者提供更精准的诊疗依据。