IDH突变抑制剂治疗后挽救性放化疗在胶质瘤中的疗效评估：临床前与临床研究的新启示

《Neuro-Oncology Advances》：10205-CB-7Preclinical and clinical assessment of salvage chemoradiation after mutant IDH inhibitor treatment in glioma

本研究针对IDH突变抑制剂(mIDHi)治疗失败后胶质瘤患者缺乏有效挽救方案的临床难题，通过建立首个mIDHi敏感的小鼠模型，结合19例患者数据，首次证实vorasidenib预处理不仅不损害反而增强后续放化疗(RT/TMZ)疗效，为临床序贯治疗策略提供重要依据。

　　

在神经肿瘤领域，IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变型胶质瘤的治疗近年来迎来重大突破——针对IDH突变蛋白的特异性抑制剂（mIDHi）已进入临床使用。这类药物能通过抑制致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，诱导肿瘤分化。然而随着临床应用推广，一个紧迫问题逐渐浮现：当患者对mIDHi产生耐药后，传统的挽救性治疗方案特别是放化疗（RT/TMZ）是否依然有效？由于缺乏mIDHi治疗后肿瘤微环境变化的系统研究，以及mIDHi敏感的临床前模型，这个直接关乎患者生存的关键问题长期悬而未解。

为此，由法国巴黎脑研究所Touat Mehdi与美国哈佛医学院等机构组成的国际团队，在《Neuro-Oncology Advances》发表了突破性研究。他们创新性地构建了IDH突变型星形细胞瘤的基因工程小鼠模型（GEMM），首次系统评估了vorasidenib（一种mIDHi）治疗失败后肿瘤对放化疗的敏感性，并同步分析了19例接受序贯治疗的患者数据，为临床决策提供了坚实证据。

研究主要运用了四大技术方法：首先建立了可模拟人类疾病进展的IDH突变胶质瘤GEMM模型；其次通过磁共振成像（MRI）动态监测肿瘤对vorasidenib及后续放化疗的反应；第三整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和代谢组学多组学分析治疗前后肿瘤生物学特征变化；最后收集两个医疗中心19例接受mIDHi治疗后进行挽救性放疗（联用或不联用化疗）患者的临床结局进行验证。

临床队列分析揭示积极信号

研究人员回顾性收集了19例在mIDHi治疗后接受挽救性放疗（部分联合替莫唑胺）的胶质瘤患者数据。中位随访10.2个月时，所有患者均未出现放疗后的影像学进展，这一意外良好的初期反应提示mIDHi预处理可能未损害肿瘤对后续放疗的敏感性。

GEMM模型验证vorasidenib单药疗效

在临床前验证阶段，研究团队首先证实了vorasidenib在GEMM模型中的单药抗肿瘤活性：治疗组小鼠中位生存期延长至7.2个月，较对照组6.1个月显著改善（P=0.0008），肿瘤生长抑制约3倍，成功建立了可模拟临床耐药过程的实验体系。

序贯治疗策略显协同效应

核心实验显示，在vorasidenib耐药后接受RT/TMZ联合治疗的小鼠，生存期显著优于先接受安慰剂再行挽救治疗的小鼠（P=0.029）。尤为关键的是，这种获益特异性源于vorasidenib与放化疗的交互作用，而非单纯由后续治疗驱动——因为两组接受假挽救治疗的小鼠生存期无差异（P=0.978）。

多组学机制探索

通过scRNA-seq等深度分析发现，vorasidenib预处理可能通过重塑肿瘤微环境、改变代谢状态等方式增强了肿瘤细胞对DNA损伤剂（如放疗和TMZ）的敏感性。这为临床观察到的协同效应提供了潜在生物学解释。

本研究首次通过基因层次匹配的动物模型证实：vorasidenib不仅不削弱后续放化疗效果，反而可能产生协同增敏作用。这一结论得到临床队列初步数据的支持，颠覆了传统认为靶向治疗耐药可能导致交叉耐药的认知。更重要的是，研究建立的GEMM模型为后续探索联合治疗机制提供了重要平台。该发现对临床实践具有即时指导意义——对于mIDHi治疗后进展的胶质瘤患者，医生可更有信心地选择放化疗作为挽救方案。同时，研究揭示的增敏效应提示未来或可探索mIDHi与放化疗的序贯甚至同步联合策略，为优化高级别胶质瘤治疗范式开辟了新路径。