贝伐珠单抗联合肿瘤电场治疗在不可切除或状态不佳胶质母细胞瘤患者中的疗效与安全性分析

《Neuro-Oncology Advances》：10164-CS-16Early Combination of Bevacizumab and Tumor Treating Fields in Glioblastoma Patients with Unresectable Tumors or Poor Performance Status

【推荐语】针对不可切除或体能状态（PS）不佳的新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者难以启动标准治疗的问题，本研究探索了早期联合贝伐珠单抗（BEV）、放疗+替莫唑胺（RT+TMZ）及肿瘤电场治疗（TTFields）的策略。结果显示，早期BEV可改善PS，促进TTFields的应用，且未增加皮肤毒性，为该类患者提供了新的治疗思路。

　　

在神经肿瘤领域，胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）始终是悬在患者和医生头顶的一柄利剑。这种最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，即便经过手术、放疗和化疗的全力围剿，其中位生存期也往往难以突破两年大关。标准治疗方案——斯托普方案（Stupp protocol），即放疗联合替莫唑胺（RT+TMZ），虽为基石，但对于那些因肿瘤位置深在而无法手术切除，或因身体状况极度虚弱（即体能状态，Performance Status, PS 较差）的患者而言，往往难以顺利实施或耐受。更令人遗憾的是，近年来兴起的肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields）——一种通过低强度交替电场抑制肿瘤细胞分裂的无创物理疗法，其成功应用也高度依赖于患者良好的PS。这就形成了一个临床困境：最需要有效治疗的患者群体，恰恰因为自身条件所限，被挡在了先进疗法的大门之外。

那么，是否存在一把钥匙，能够为这些陷入困境的患者打开希望之门？日本杏林大学的研究团队将目光投向了贝伐珠单抗（Bevacizumab, BEV）。BEV是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，能强力抑制肿瘤血管生成，快速减轻肿瘤相关脑水肿，从而可能在短期内改善患者的神经功能和整体状况。研究者们提出了一个大胆的设想：对于新诊断的、伴有不可切除肿瘤或不良PS的GBM患者，能否在标准RT+TMZ的基础上，早期（初始治疗阶段）就联合使用BEV，通过其快速改善症状的作用，提升患者的PS，为他们后续接受TTFields治疗创造机会？这种早期“BEV+RT+TMZ，继以TTFields”的组合拳策略，其安全性和有效性究竟如何？为了回答这些问题，Kanaka Kouribayashi、Kunaki Saito等作者进行了一项回顾性研究，成果发表于《Neuro-Oncology Advances》。

本研究主要采用了回顾性队列分析的方法。研究纳入了2018年10月至2024年3月期间接受治疗的37例新诊断GBM患者。其中，12例患者接受了早期BEV联合RT+TMZ，随后引入TTFields的治疗（早期BEV组）；另外25例患者作为对照组，接受标准RT+TMZ（无早期BEV）后引入TTFields。研究通过比较两组患者的基线特征、PS变化、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及治疗相关不良事件（特别是TTFields相关的皮肤毒性和伤口愈合情况），来评估早期BEV联合疗法的效果与安全性。

患者基线特征

分析显示，两组患者在年龄、性别、MGMT（O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）启动子甲基化状态方面无显著差异。然而，早期BEV组患者的术前KPS（卡氏功能状态评分）中位数显著低于对照组（70 vs. 80, p=0.031），且肿瘤全切或次全切（GTR+STR）的比例也显著更低（p=0.028）。这恰恰印证了早期BEV组患者入选标准——即基线状况更差，肿瘤更难以通过手术有效切除，真实反映了该研究旨在解决的临床难题。

体能状态（PS）的改善

这是本研究的一个关键发现。在早期BEV组中，那些初始KPS≤60的患者，在接受BEV治疗后，其KPS均提升至70或更高，这一改善发生在TTFields治疗开始之前。这表明，早期BEV的介入确实起到了“桥梁”作用，有效改善了患者的全身状况，为后续顺利启用TTFields这一重要治疗手段铺平了道路。

生存结局分析

在中位无进展生存期（PFS）方面，早期BEV组为10.2个月，标准治疗组为16.1个月，两组间无统计学显著差异（p=0.58）。在中位总生存期（OS）方面，早期BEV组截至分析时尚未达到，而标准治疗组为23.5个月，差异亦无统计学意义（p=0.48）。尽管从数值上看，标准治疗组似乎更具优势，但必须考虑到早期BEV组患者起始的病情更为严重这一不利因素。在平衡了基线差异后，早期BEV组能达到与标准治疗组无显著差异的生存结果，本身就提示了该策略的潜在价值——它可能使原本预后极差的患者群体获得了接近标准预后患者的生存机会。

安全性分析

治疗的安全性始终是组合疗法关注的焦点。研究发现，皮炎在两组中均较常见，这与TTFields的已知不良反应一致。重要的是，早期联合BEV并未加剧TTFields相关的皮肤毒性，也未观察到伤口愈合延迟的情况。这消除了对于BEV可能影响TTFields设备佩戴安全性的担忧，表明两种治疗方式的联合具有良好的耐受性。

综上所述，这项来自杏林大学的回顾性研究首次报道了在新诊断GBM患者中，早期联合BEV、RT+TMZ及TTFields的治疗策略。研究结果表明，对于因不可切除肿瘤或不良PS而处于治疗劣势的GBM患者，早期引入BEV能够有效改善其PS，从而为成功引入TTFields治疗创造条件。尽管这类患者基线预后更差，但其生存结局与基线状况更好的标准治疗患者相比并无显著差异，提示该策略可能带来了生存获益。同时，该联合方案显示出可接受的安全性特征，未发现新的安全信号。当然，本研究作为回顾性分析，且样本量有限，其结果需要更大规模的队列研究和前瞻性临床试验加以验证。然而，它无疑为优化GBM、特别是难治性GBM患者的治疗序列提供了富有启发性的新思路，点亮了一盏在困境中探索前进的指路明灯。