《Heart Rhythm》：Metabolite-centric perspectives on QT prolongation: molecular mechanisms and clinical implications beyond the parent drug
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心脏传导异常的代谢物机制研究显示，药物代谢物通过抑制hERG钾通道、调节钠钾电流、干扰离子通道 trafficking及转录重编程等途径延长QTc，其风险强于原型药物。临床案例证实代谢物主导的QT prolongation在抗疟药、抗精神病药等类药物中普遍存在，基因组学及药物代谢动力学模型可指导个体化剂量调整与风险规避。
Zequn Zheng|Yanbin Chen|Jiangfang Lian
宁波大学附属立惠利医院，宁波大学健康科学中心，中国浙江省宁波市315211
摘要
心率校正的QT间期（QTc）延长是广泛认可的延迟心室复极化和尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险的替代指标。尽管最初的药品安全研究针对的是母体化合物，但越来越多的证据表明，循环中的和在组织中积累的代谢物往往是QTc变化的主要驱动因素。本文综合了机制学、转化医学和临床研究结果，解释了代谢物通过多种途径延长QT间期的机制：直接抑制hERG和其他离子通道、调节钠和钾电流、干扰通道转运以及转录重编程。在抗疟药、精神药物、抗结核药物、阿片类药物和抗癌药物中的案例研究一致表明，代谢物的暴露-反应关系比其母体药物更强。药代动力学-药效学建模、活性部分浓度-QT评估以及时变QT校正技术的进步，现在能够更精确地量化风险并进行个体化剂量调整。同时，CYP2B6和CYP2D6等酶的遗传变异、ABCB1转运蛋白的多态性以及药物特定的心肌分布模式有助于解释个体间的敏感性差异。在临床实践中，选择具有代谢物特性的药物、合理用药、定期进行心电图监测以及谨慎管理药物相互作用，可以在不牺牲治疗效果的情况下降低心律失常风险。未来的进展将依赖于将代谢物分析和药物基因组数据常规纳入药物开发和患者护理中，以推进精准心脏病学的发展。
引言
心率校正的QT间期（QTc）延长仍然是延迟心室复极化和尖端扭转型室性心动过速（TdP）风险的重要临床指标，这导致了多个治疗类别中大量药物的撤回和标签限制。早期的药物警戒行动发现了许多具有QT间期延长风险的非抗心律失常药物，并阐明了多种相关因素，包括药物相互作用、电解质紊乱和遗传倾向1。这些发现重塑了药物发现和开发的范式，促进了系统性的hERG基因筛查、整合的转化医学研究和暴露-反应（浓度-QT）分析2。
一个反复出现的主题是，驱动复极化现象的往往是循环中的代谢物，而不仅仅是母体药物。例如，去烷基化抗疟药物代谢物3,4、活性抗组胺药代谢物5, 6, 8、精神药物的脱氢和羟基代谢物9, 10, 11，以及调节INa电流的代谢物13。同样，疾病产生的或生理性的代谢物、丙酸衍生物、酰基肉碱和孕酮代谢物也可以改变心脏离子电流14, 15, 16。遗传因素和转运蛋白调节母体药物及其代谢物的暴露和组织分布，从而解释了个体间的差异17, 18, 19, 20, 21。
本文综合了关于代谢物介导的QT间期延长的机制学和临床证据，整合了离子通道检测、动物模型、药代动力学/药效学（PK/PD）建模、全面的QT间期（TQT）试验和患者队列数据。我们的目标不是列出所有具有QT影响的药物，而是为临床医生和药物开发者提供有关代谢物监测、剂量调整和风险缓解策略的实际指导。
章节片段
代谢物对复极化电流的直接阻断
代谢物诱导的QTc间期延长的经典机制是高亲和力抑制由KCNH2基因编码的hERG通道，这些通道负责延迟整流钾电流Ikr的快速成分22,23。抗疟药物卤法尼特就是一个典型例子：它通过立体选择性地阻断Ikr来延长QT间期，其代谢物N-去丁基卤法尼特（Hfm）在体外虽然效力较低，但在体内仍能延长QTc
以hERG介导的代谢物效应为主的治疗领域
第二代抗组胺药为代谢物药理学提供了重要启示。特非那定和阿司咪唑是强效的hERG拮抗剂，而它们的亲水性氧化代谢物非索非那定和诺阿司咪唑则没有明显的QT间期延长风险。因此，通过药物相互作用或过量使用抑制细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的代谢会导致TdP风险5,50。依巴斯汀经过CYP3A转化生成卡雷巴斯汀；小规模的试验表明
针对代谢物的QT评估方法学考虑
现代的C-QT建模已经超越了传统的TQT模板，转向了灵活的暴露-反应框架，明确考虑了代谢物的动力学。半机制Emax模型成功描述了quizartinib/AC886这对母体-代谢物的关系83,84，而savolitinib的建模则结合了体外hERG IC50值来指导活性部分的方法29。对于fruquintinib来说，其代谢物M11在暴露-反应关系中起着核心作用30，molibresib的分析也表明了这一点
临床意义
代谢物驱动的QT间期延长具有实际影响。贝达喹啉的处方基于其QT活性的M2代谢物，经过体重调整的贝达喹啉-德拉马尼德组合配合定期心电图监测，可以在保持杀菌效果的同时将QTc安全地控制在范围内27,62,63, 107。母体药物-代谢物浓度-QT（C-QT）建模也为savolitinib等药物的安全治疗剂量提供了指导29。类似的基于模型的剂量调整和积极的电解质管理措施
结论、局限性和未来方向
在最初一波非抗心律失常药物撤回二十五年后，该领域已经从全面避免使用某些类别的药物发展为以代谢物为中心的精准心脏病学。本文回顾的文献强调了六个主要观点：首先，循环中的代谢物，而不仅仅是母体药物，通常是决定复极化风险的关键因素，无论这些代谢物是有毒的（如卤法尼特的Hfm、德拉马尼德的DM-6705）、相对无害的（如非索非那定、诺阿司咪唑）还是生理性的
伦理批准
不适用。
数据可用性
不适用。
利益冲突
无。
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（82300347, 81870255）、浙江省自然科学基金（LY21H020001）、浙江省自然科学基金华东医学联合基金（LHDMZ24H020001）、宁波市关键研究与开发计划（2024Z210）以及宁波市分子靶标筛选与应用重点实验室（2023-BZDS）的支持。
作者贡献
ZZ：概念构思；资源获取；软件使用；初稿撰写。
YC：实验设计；监督；审稿与编辑。
JL：监督；项目管理；资金获取；审稿与编辑。
未引用的参考文献
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