MEK抑制剂司美替尼（Selumetinib）治疗1型神经纤维瘤病合并丛状神经纤维瘤与低级别胶质瘤的病例报告与疗效初探

《Neuro-Oncology Advances》：10124-CS-11Use of selumetinib in patients with neurofibromatosis type 1 and concomitant plexiform neurofibroma and low-grade glioma: a report of two cases

本研究针对1型神经纤维瘤病（NF1）患者常同时罹患丛状神经纤维瘤（PNs）和低级别胶质瘤（pLGGs）的临床难题，报道了两例使用MEK1/2抑制剂司美替尼（Selumetinib）治疗的病例。研究显示，司美替尼对PN相关疼痛症状起效迅速且显著，但其对共存pLGG的短期疗效尚不明确或待评估。该案例为司美替尼作为NF1相关多发性肿瘤的系统性治疗提供了初步证据，强调了治疗过程中全面评估所有病灶的重要性，对临床实践具有重要指导意义。

　　

在遗传性肿瘤综合征的复杂图谱中，1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1, NF1）无疑占据着一个显著且充满挑战的位置。这是一种由NF1基因突变引起的常染色体显性遗传病，其临床表现多样，几乎可累及全身各个系统。其中，丛状神经纤维瘤（Plexiform Neurofibromas, PNs）和低级别胶质瘤（Low-Grade Gliomas, LGGs）是NF1患者面临的两大主要肿瘤风险。PNs是沿着神经束生长的良性肿瘤，但它们可能引起疼痛、功能障碍甚至恶变，且常常因位置深在而难以手术根除。与此同时，NF1也是儿童低级别胶质瘤（pediatric Low-Grade Gliomas, pLGGs）最常见的遗传易感因素，尤其是视路胶质瘤（Optic Pathway Glioma, OPG），可能威胁视力。临床上，PNs与pLGGs共存于同一患者的情况并不罕见，这为治疗带来了极大的复杂性：如何用一种系统性的疗法同时有效控制这两种性质不同的肿瘤，成为了一个亟待解决的临床难题。

传统的治疗手段，如手术、化疗，对于无法切除或有症状的PNs以及复发/难治性pLGGs往往效果有限或伴随显著副作用。近年来，针对RAS/RAF/MEK/ERK信号通路（该通路在NF1相关肿瘤的发生发展中起着核心作用）的靶向治疗带来了新的希望。司美替尼（Selumetinib）正是一种口服的、强效且选择性的MEK1/2抑制剂。它通过抑制MEK蛋白的活性，从而阻断下游ERK的磷酸化，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。基于其卓越的临床试验数据，司美替尼已于2022年在日本获批用于治疗有症状的、无法手术的PNs。此外，前期研究也提示司美替尼对复发或难治性pLGGs有效，针对新诊断pLGGs的III期临床试验也正在进行中。然而，当PNs与pLGGs共存时，司美替尼对这两种病变的疗效是否会有所不同？其短期和长期效果如何？这些问题的答案对于指导临床用药至关重要。

为了初步探索这一问题，来自日本东北大学医院的研究团队Hidetaka Niizuma等人，在《Neuro-Oncology Advances》杂志上报道了两例NF1合并PNs和pLGGs的患者接受司美替尼治疗的经历。这项病例研究的意义在于，它从一个独特的临床视角出发，评估了司美替尼作为一种潜在的系统性疗法，在处理NF1患者多发性肿瘤时的实际效果和面临的挑战。

研究人员开展这项病例报告研究，主要依赖于临床观察和影像学评估。他们详细记录了两例NF1患儿（病例1为11岁女性，病例2为14岁男性）的病史、临床症状、影像学特征（特别是脑部磁共振成像MRI）以及基因检测结果（病例2的中脑毛细胞星形细胞瘤被检测出携带KIA415459:BRAF融合）。研究的核心干预措施是口服司美替尼治疗，其主要适应症是针对PN引起的疼痛。研究过程中，定期对患者的PN相关症状（如疼痛）进行评估，并通过系列MRI扫描来监测PN和pLGG（病例1为OPG，病例2为既往的中脑胶质瘤）的肿瘤大小变化。

病例1结果

病例1是一名11岁的女性NF1患者，因严重的PN相关疼痛而接受司美替尼治疗。她的脑部MRI显示存在右侧视路胶质瘤（OPG），但尚未引起视觉功能障碍。在司美替尼治疗后，其PN相关的疼痛症状在第11周时完全缓解，显示出药物对靶症状的显著疗效。然而，在第18周进行的随访MRI检查显示，其OPG的大小并未发生显著变化。这一结果表明，在短期（18周）内，司美替尼对于该患者共存的pLGG（OPG）并未产生明显的缩小效果。

病例2结果

病例2是一名14岁的男性NF1患者，有中脑毛细胞星形细胞瘤病史（该肿瘤经基因检测为BRAF融合阳性）。他因新诊断的腋窝PN引起疼痛而开始司美替尼治疗。治疗后，其PN相关的疼痛在第4周即得到改善。至于其共存的中脑胶质瘤对司美替尼的治疗反应，在报告撰写时仍在等待进一步的评估结果。因此，司美替尼对该患者pLGG的疗效尚不明确。

综合这两个病例的结果，可以得出以下主要结论和讨论要点：首先，司美替尼对于NF1患者PN相关的疼痛症状表现出显著且相对快速的缓解作用，这与其获批适应症的预期疗效一致，再次证实了MEK抑制在治疗PN中的核心价值。其次，在短期内，司美替尼对共存pLGG的疗效呈现出不确定性：在病例1中未见明显肿瘤缩小，在病例2中则结果待定。这种差异可能源于多种因素，包括pLGG的分子亚型（例如，病例2的肿瘤携带BRAF融合，其信号通路激活方式可能与NF1缺失驱动的肿瘤不同）、肿瘤的微环境差异、治疗持续时间不足，或者需要不同的药物剂量。这一发现强调了在NF1患者中使用司美替尼时，对全身所有病灶（包括PNs和任何共存的中枢神经系统肿瘤）进行基线评估和定期、全面随访监测的极端重要性。临床医生不能想当然地认为对一种肿瘤有效就意味着对另一种肿瘤也必然有效。

本研究报告的意义在于，它首次具体描述了司美替尼在NF1合并PN和pLGG这一特殊共存情况下的早期疗效观察。它提示司美替尼有潜力作为NF1的一种系统性治疗选择，可能同时针对多种肿瘤，但同时也揭示了其疗效的异质性，尤其是在不同肿瘤类型之间可能存在的差异。这为未来的临床实践提供了重要参考：需要个体化地评估治疗获益，并进行多学科管理。此外，该报告也呼吁开展更大规模、更长时间的前瞻性研究，以明确司美替尼对NF1相关pLGGs（尤其是与PNs共存时）的长期疗效和安全性，并探索可能影响疗效的分子标志物。最终，这些研究将有助于优化NF1患者的整体治疗策略，改善其生活质量与预后。