迷幻疗法的进展：多模式伊博加类似物、脑电图引导的裸盖菇素给药方式以及优化后的哈明-DMT配方

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Advances in Psychedelic Therapeutics: Multimodal Iboga Analogs, EEG-Guided Psilocybin Dosing, and Optimized Harmine–DMT Formulations

新型致幻剂治疗框架通过结构优化、生物标志物引导和制剂标准化，提升安全性和有效性。采用苯并呋喃二氮杂草类类似物降低毒性并增强多靶点作用，结合实时EEG监测实现精准剂量调控，同时开发固定比例的哈曼ine-DMT组合制剂以解决药代动力学不稳定问题，为抑郁症、创伤后应激障碍等提供更可控的治疗方案。

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新兴的致幻疗法越来越依赖于机制的精确性、受体选择性和药代动力学控制。最近的发明包括具有可调多药理活性的简化伊博加（iboga）类似物、能够实现个体化裸盖菇素（psilocybin）剂量的实时脑电图（EEG）生物标志物，以及具有高生物利用度的标准化哈米因（harmine）- DMT组合。这些创新共同构成了一个更加安全、可靠且具有临床应用价值的致幻药物框架。

重要化合物类别

标题

新型奥克萨-伊博加（Oxa-Iboga）类治疗药物的类似物；基于脑电图的致幻剂剂量调节；DMT/哈米因组合的治疗剂量形式与给药方案。

专利公布编号

WO 2025/166273 A1（网址：https://patents.google.com/patent/WO2025166273A1/en?oq=WO+2025%2f166273+A1）；WO 2025/199592 A1（网址：https://patents.google.com/patent/WO2025199592A1/en?oq=WO+2025%2f199592+A1）；WO 2025/163165 A1（网址：https://patents.google.com/patent/WO2025163165A1/en?oq=WO+2025%2f163165+A1

公布日期

2025年8月7日；2025年10月2日；2025年8月7日

优先申请

US 63/548,988；US 63/571,179；EP 24155117.5

优先权日期

2024年2月2日；2024年3月28日；2024年1月31日

发明人

Sames, D.；Havel, V.（WO 2025/166273 A1）；Gilligan, J.；Guzzo, P.（WO 2025/199592 A1）；Claussen, D.；Dornbierer, D.；Kosanic, D.；Scheidegger, M.；von Rotz, R.；Kometer, M.；Smallridge, J.（WO 2025/163165 A1）

专利权人

哥伦比亚大学受托人（美国纽约市），地址：412 Low Memorial Library, 535 W. 116th Street, New York, NY 10027（WO 2025/166273 A1）；Tryptamine Therapeutics Ltd.（澳大利亚），地址：Suite 201, 697 Burke Road, Camberwell, Victoria 3124（WO 2025/199592 A1）；Reconnect Laboratories AG（瑞士），地址：Oberer Graben 12, 8400 Winterthur（WO 2025/163165 A1）

疾病领域

重度抑郁症和难治性抑郁症

生物靶点

5-HT2A

总结

致幻科学的复兴已经从探索性精神药理学发展为靶向药物化学。现代治疗设计旨在保留经典致幻剂的转化效应，同时解决诸如心脏毒性、药代动力学变异性、主观剂量不确定性以及植物来源成分的异质性等问题。三项最新发明——结构简化的奥克萨-伊博加类似物、基于脑电图的裸盖菇素剂量调节以及优化的哈米因-DMT组合——体现了向理性、精准导向的致幻药物开发的转变。 用于成瘾和神经精神障碍的多模式伊博加类似物（WO 2025/166273 A1）：该发明引入了苯并呋喃唑烷“奥克萨-伊博加”类似物，这些类似物保留了伊博加因（ibogaine）的抗成瘾和神经保护作用，同时减轻了其已知的心脏毒性。这些类似物在中枢5-羟色胺（5-HT2A/2C）受体、单胺（monoamine）受体和阿片（opioid）系统中表现出活性，包括对5-HT2A/2C受体的激动作用、对5-羟色胺转运蛋白（SERT）和囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）的抑制作用，以及对μ-阿片受体（MOR）和κ-阿片受体（KOR）通路的有力激活。这种多药理特性与阿片使用障碍、兴奋剂依赖、情绪障碍和创伤性脑损伤的多因素神经生物学机制相一致。 一项核心创新在于能够调整类似物系列中的受体偏向性——特别是G蛋白与β-阻遏蛋白（β-arrestin）信号通路之间的平衡。某些化合物在降低MOR活性的同时实现了较高的KOR活性，为非成瘾性镇痛或戒断效果提供了可能性。强大的体外转运蛋白检测方法、G蛋白BRET系统和Nb33招募读数定义了药理学边界，并支持了复杂的构效关系（SAR）分析。合成模块化进一步实现了功能基团的多样化和立体化学优化。总体而言，这些类似物为下一代基于致幻剂的治疗药物提供了一个强大的平台，同时避免了天然伊博加碱苷的缺点。实时脑电图生物标志物用于优化裸盖菇素剂量（WO 2025/199592 A1）：致幻辅助治疗的一个主要限制是依赖于主观报告来调整剂量强度。裸盖菇素在代谢和心理敏感性方面存在显著的个体差异，这给固定剂量模式带来了挑战。该发明定义了一个客观的生物标志物框架，通过实时脑电图信号来指导裸盖菇素或裸盖菇素（psilocin）的给药，从而实现“最佳致幻状态”。 关键生物标志物包括高密度后部θ波网络、高密度前部γ波网络以及θ波-γ波相位-幅度耦合的全局解耦。动物实验表明，这些特征在低至中等剂量下就能可靠地出现，而较高剂量则会使皮层动态转变为非治疗性的γ波主导状态。通过将神经生理学与给药决策直接联系起来，该发明引入了一种精准医疗模型，可以减少不良反应、协调治疗时机，并确保患者进入与可塑性相关的皮层状态。 这种系统层面的药效学方法最终可能成为所有受主观效应限制或难以预测的致幻药物类别的基础。标准化哈米因-DMT组合以实现可预测的药代动力学和临床应用（WO 2025/163165 A1）：阿亚瓦斯卡（ayahuasca）类型的制剂具有显著的抗抑郁潜力，但由于碱苷含量不稳定以及哈米因的溶解度较低而存在严重的药代动力学变异性。该发明通过严格定义的1.2–1.4的哈米因：DMT比例解决了这些问题，这一比例下的AUC和Cmax的个体间变异性最低。 临床研究表明，这一比例在适中剂量下具有高效性，避免了累积药物负荷引起的不良反应，并且与高剂量方案相比，主观药物体验的持续时间更短。借助高容量模板化颗粒载体，舌下和颊部给药形式克服了哈米因沉淀问题，实现了快速、可靠的吸收。这些特性使得该制剂成为一种完全标准化的、符合GMP标准的替代品，具有强大的转化潜力。 这些发明共同为致幻疗法的未来指明了方向。分子层面的创新（奥克萨-伊博加类似物）、系统层面的生物标志物（基于脑电图的裸盖菇素剂量调节）以及药代动力学层面的标准化（哈米因-DMT比例）共同推动了新的发展范式：致幻药物的创新达到了现代中枢神经系统治疗药物所期望的严谨性。这种多尺度精准性最终可能转化为更安全、更可控、更广泛适用的成瘾、抑郁、创伤和神经退行性疾病治疗方法。

关键结构

生物检测

生物表征结合了基于细胞的药理学、神经科学系统和临床药代动力学/药效学（PK/PD）研究，包括：G蛋白和β-阻遏蛋白检测，用于测量阿片和5-羟色胺受体的受体激活和信号偏向性；SERT和VMAT2转运蛋白抑制检测，用于量化单胺调节；高密度脑电图分析，包括频谱分解、网络连接性和相位-幅度耦合，以监测裸盖菇素的实时效应；针对哈米因和DMT的药代动力学分析（AUC、Cmax、CV%），以及与药代动力学和电生理学终点相关的心理测量评估（主观强度、疗效指数）；基于TIP的舌下制剂测试，用于评估溶解度、崩解时间和药物装载能力。

生物数据

表格展示了示例化合物在大鼠κ-阿片受体（rKOR）、小鼠μ-阿片受体（mMOR）和小鼠δ-阿片受体（mDOR）上的激动活性，以EC₅₀值和相对于对照化合物（rKOR的U50,488、mMOR的DAMGO、mDOR的DPDPE）的激动活性百分比表示。N/D = 未确定。

最新综述文章

参见参考文献 (1?6)。