重要化合物类别
标题
7-氮杂吲唑大环化合物及其应用；利用阻抗光谱技术的癌症分期方法；KRAS治疗药物的肿瘤反应和临床疗效预测。
公布日期
2025年9月25日；2025年10月2日；2025年10月2日
优先权申请
US 63/568,828, US 63/685,900, US 63/766,726; US 63/569,902; US 63/571,813, EP 24183371.4, US 63/697,142
优先权日期
2024年3月22日；2024年8月22日；2025年3月4日；2024年3月26日；2024年3月29日；2024年6月20日；2024年9月20日
发明人
Cui, J. J.; Rui, E. Y.; Rogers, E. W.; Liptak, V. P.（WO 2025/199438 A1）；Susarla, P. A.; Kaur, S.; Mahmoudi, T.; Dua, P.; Gupta, S.（WO 2025/202842 A1）；Wheeler, J.; Ziberna, K.; Lovse, A.; Kokosar, J.; Ausec, L.; Uhlik, M.; Stajdohar, M.; Rosengarten, R.（WO 2025/208027 A1）。
专利权人
Blossomhill Therapeutics, Inc. [美国/美国], 3525 John Hopkins Court, Suite 100, San Diego, California 92121（WO 2025/199438 A1）；Asima Health Inc. [加拿大/加拿大], 42 Glen Elm Avenue, #305, Toronto, Ontario M4T 1T7（WO 2025/202842）；Genialis Inc. [美国/美国], 68 Harrison Ave #605, PMB 29417, Boston, MA 02111（WO 2025/208027 A1）。
疾病领域
非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）
总结
精准肿瘤学越来越需要能够预测耐药性、指导治疗选择并提供无创监测的技术。三项最新发明在药物化学、诊断生物物理学和计算表型分析领域提出了不同但相互关联的创新。这些创新共同反映了一个日益成熟的生态系统，在这个系统中，药物设计、分子诊断和算法分类相互支持，以改善临床决策。
专利申请WO 2025/199438 A1介绍了一种7-氮杂吲唑大环化合物，该化合物能够抑制原发性和耐药相关的ALK信号通路，同时调节PIM和CLK激酶。尽管多种ALK抑制剂在EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了临床成功，但由G1202R等溶剂前沿突变、L1196M等门控位点替换以及化合物突变引起的耐药性仍然是一个重大限制。该发明通过大环结构增强化合物的刚性，优化了与激酶的结合，并减少了突变激酶口袋中的空间冲突。重要的是，通过抑制PIM和CLK信号通路——这些通路参与了绕过药物作用的机制、表观遗传可塑性和药物耐受期间的生存过程——这些大环化合物旨在阻断依赖ALK和独立于ALK的耐药机制。
在工程化的H3122 EML4-ALK突变细胞系中的生物评估显示，该化合物对包括所有已批准ALK抑制剂具有抗性的三重突变体在内的多种临床相关变体具有亚纳米到低纳米摩尔的增殖抑制作用。其化学原理非常巧妙：大环结构增强了分子的构象稳定性，而氮杂吲唑核心在ATP结合位点提供了特殊的相互作用。这一特性使该化合物不仅成为下一代ALK抑制剂，还成为能够延缓或预防治疗耐药性的广泛作用机制的药物。
虽然第一项发明推动了药物化学的发展，但专利申请WO 2025/202842 A1将重点转向了诊断生物物理学，提出了一种利用循环游离DNA（cfDNA）的阻抗光谱技术进行癌症分期的无标记方法。癌症基因组普遍存在全局低甲基化现象，这改变了电荷密度、溶剂化行为和介电性质。通过将cfDNA置于缓冲溶液中，并对其进行1 Hz至100 MHz的频率扫描阻抗分析，该方法可以区分健康个体和早期或晚期癌症患者。在约100 kHz的频率下，癌症来源的cfDNA表现出更高的阻抗和独特的相位角，从而实现了最高的诊断分辨率。
机器学习分类方法（使用支持向量机、决策树、k最近邻和额外树集成）提高了诊断准确性，尤其是在晚期结直肠癌中。UMAP降维技术揭示了与渐进性低甲基化一致的簇状结构。尽管这项技术仍处于开发阶段，但它为资源有限的医疗环境提供了一种具有吸引力的低成本替代方案，适用于分流诊断。
专利申请WO 2025/208027 A1引入了一种基于转录组的多轴计算模型，用于预测对KRAS抑制剂的反应性。KRAS突变在NSCLC、结直肠癌和胰腺癌中非常普遍，但对KRASG12C或KRASG12D抑制剂的临床反应仍存在差异。仅依靠突变状态无法完全解释通路连接、反馈调节或微环境因素对药物敏感性的影响。
该发明模拟了KRAS的依赖性、对KRAS抑制剂的敏感性以及多种通路（MAPK、EGFR、PI3K/AKT、NF-κB、JAK-STAT、p53、WNT、Notch、缺氧和TGFβ）的激活状态，构建了一个多维表型空间，根据这些通路将肿瘤分为响应性和非响应性两类。使用标准方法标准化的RNA测序数据输入独立计算模型，其输出结果通过逻辑回归进行整合。涉及的基因包括TP53、DUSP4、DUSP6、ETV1、SIKE1、ANTXR2和KRAS本身——这些基因在Ras-MAPK反馈和肿瘤存活信号传导中起关键作用。
在sotorasib治疗的NSCLC患者队列中进行的Kaplan–Meier分析表明，模型预测的反应组与治疗持续时间相关，显示出显著的转化价值。除了基线分层外，连续的转录组采样还实现了对通路重布的动态监测，为适应性联合治疗提供了理论依据。
