《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Molecular Diagnostics, Circuit-Calming Modulators, and Controlled Neuroplastogens: Emerging Strategies in Precision Neuropsychiatric Therapeutics
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神经精神疾病治疗新进展：基于FOXG1的分子诊断技术实现PTSD客观检测，苯并环丁基甲基胺化合物快速抑制神经异常兴奋，模板 inverted 粒子承载的5-MeO-DMT制剂促进可控神经可塑性。三者形成精准诊疗框架，涵盖疾病识别、电路调节与神经重塑。
新的发明在神经精神治疗领域带来了互补性的进展：一种基于血液的基因表达诊断方法，该方法以FOXG1为标志物用于客观检测创伤后应激障碍（PTSD）；苯并环丁基甲基胺类调节剂能够纠正神经元的过度兴奋；以及模板化的载体用于舌下给药5-MeO-DMT制剂，可实现可控的、非致幻性的神经可塑性。这些方法共同构成了一个融合框架，将分子诊断、靶向电路调节和可扩展的情感疗法联系在一起。
重要化合物类别
标题 <>用于治疗双相情感障碍的 pharmaceutical compounds；用于识别PTSD的新型生物标志物；含有5-MeO–DMT的 pharmaceutical formulations 及其治疗用途。
公布日期 <2025年9月12日；2025年8月7日；2025年5月1日
优先申请 US 63/562,675；US 63/626,770；EP 23205374.4；EP 24175819.2
优先权日期 2024年3月7日；2024年1月30日；2023年10月23日；2024年5月14日
发明人 Wish, T. A.；Lum, P. Y.；Shen, Z.；Guo, J.；Luedtke, G. R.（WO 2025/189166 A1）；Cunningham, T.；Herrera, J. E.；Naclerio, A.（WO 2025/166069 A1）；Dornbierer, D.；Kosanic, D.；Scheidegger, M.；von Rotz, R.；Claussen, D.（WO 2025/087962 A1）。
受让人公司 Auransa Inc. [美国/美国]，地址：1726 Edgewood Drive, Palo Alto, California 94303（WO 2025/189166 A1）；Trugenomix Health Inc. [美国/美国]，地址：11100 Endeavor Ct., Suite 115, Manassas, Virginia 20109（WO 2025/166069 A1）；Reconnect Laboratories AG [瑞士/瑞士]，地址：Oberer Graben 12, 8400 Winterthur（WO 2025/087962 A1）。
总结 一系列高度独立但在概念上相互关联的发明正在推动神经精神学的创新，每项发明都针对病理生理学的不同层面。专利申请WO 2025/166069 A1、WO 2025/189166 A1和WO 2025/087962 A1共同描绘了一个转化医学框架，将诊断精准性、电路层面的稳定性和神经可塑性重塑联系起来。综合来看，这些发明展示了分子标记物、快速作用的神经元调节剂和可控的神经可塑性调节剂如何融合为统一的治疗策略。
基于FOXG1的PTSD分子诊断（WO 2025/166069 A1） 第一项发明提出了一种基于Forkhead Box G1（FOXG1）下调的客观诊断平台，FOXG1是一种在大脑中富集的转录因子，参与前脑发育、神经元分化、皮质成熟和突触可塑性的调控。包括TSPAN8、HIST1H2AE、GPX4等基因在内的多重基因特征支持这一方法。RNA-seq和qRT-PCR验证显示了高度一致性，而机器学习分析表明FOXG1是区分PTSD阳性个体的有效指标。该检测方法适用于血液、唾液、颊部或脑脊液样本，具有广泛的临床应用价值。值得注意的是，该设计支持纵向监测，提供了一种基于生物学依据的方法来评估治疗反应，这是纯症状评估方法所无法实现的。在更广泛的治疗背景下，这样的诊断工具可以为机制性干预提供患者分层依据。
具有镇静作用的苯并环丁基甲基胺类调节剂（WO 2025/189166 A1） 第二项发明揭示了3,4,6-取代的苯并环丁基甲基胺类化合物，这些化合物能够快速抑制病理性神经元过度兴奋。例如TCB-2类似物等衍生物可通过甲基和卤素取代模式在几分钟内降低锥体神经元的放电频率。机制电生理学研究显示，这些化合物选择性地抑制突触前谷氨酸释放，同时保持GABA能传递，从而在不破坏抑制性功能的情况下实现兴奋性的重新调节。转录组分析表明，这些化合物的作用机制与长期锂盐治疗调节的通路一致；在Ank3突变体和野生型小鼠中的电生理学研究也证明了其在多种过度兴奋状态下的有效性。治疗应用范围包括双相情感障碍、混合状态、自闭症谱系障碍的过度兴奋、偏头痛、神经病理性疼痛和压力相关的兴奋性心律失常。
通过TIP基5-MeO-DMT实现的可控舌下给药（WO 2025/087962 A1） 第三项发明使用模板化的倒置颗粒（TIPs）将5-MeO-DMT酒石酸盐微囊化到非晶态基质中，制备出具有可重复崩解性和可控药代动力学的舌下片剂。血浆峰值浓度在10-30分钟内出现，且个体间变异性远低于蒸汽给药方式。心理测量评估显示，该制剂具有深度放松、情绪平静、认知灵活性提高和感知改变最小的特点。较高剂量可提升幸福感、洞察力和幸福感评分，而致幻效果极微。在10-30毫克剂量范围内，心血管和不良事件的发生率较低，即使在最大剂量下也是如此。该制剂的稳定性、耐受性和无致幻副作用的特点使其适合重复或每日使用，适用于治疗抑郁症、焦虑症、强迫思维、冲动行为和压力反应性障碍。
综上所述，WO 2025/166069 A1、WO 2025/189166 A1和WO 2025/087962 A1专利申请共同展示了针对神经精神疾病的多层次治疗策略：基于FOXG1的诊断方法为患者识别和治疗监测提供了生物学依据；苯并环丁基甲基胺类调节剂可快速纠正神经元过度兴奋；基于TIP的5-MeO-DMT制剂则实现了可控的神经可塑性调节。这种整合标志着药物化学领域的潜在范式转变：将诊断技术与靶向电路调节剂相结合，并辅以增强神经可塑性的疗法，可能在治疗复杂精神疾病方面实现前所未有的精准度。
关键结构
生物检测方法 基因表达和分子检测；RNA-seq（ADAPT面板）、qRT-PCR验证以及基于机器学习的差异表达分析。这些方法可以检测到FOXG1的下调和与PTSD相关的多基因特征。还包括电生理学和电路层面检测、全细胞膜片钳记录、药代动力学/药效学（PK/PD）分析，以及5-MeO–DMT及其代谢物的UHPLC-MS/MS定量分析、药代时间过程建模（Cmax、Tmax、AUC）和心率、血压、心电图监测。
生物数据 表格显示了在
Ank3 p.W1989R小鼠和野生型（WT）小鼠中，经过或未经过TCB-2处理的神经元样本的电生理学研究中动作电位频率差异的统计显著性。
