作为5-HT2A激动剂的新型化合物在精神疾病和中枢神经系统障碍治疗中的应用

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Novel Compounds as 5-HT2A Agonists for Treating Mental Illness or CNS Disorders

新型5-HT2A受体激动剂及其制备方法、药物组合公布，用于治疗精神疾病及中枢神经系统 disorders。生物测试显示化合物具有显著激动活性（EC50低至纳摩尔级别）。

　　

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本文提供了作为5-HT2A激动剂的新化合物、药物组合物、这些化合物在治疗精神疾病或中枢神经系统（CNS）障碍中的应用，以及制备这些化合物的方法。

重要化合物类别

标题

化合物

专利公开号

US 2025/0333371 A1

网址：https://patents.google.com/patent/US20250333371A1/en

公开日期

2025年10月30日

优先申请

AU 2022901458

优先权日期

2022年5月30日

发明人

Banister, S.; Jorgensen, W.; Tan, J.; Whish, L.

受让公司

Psylo Pty Ltd., 澳大利亚

疾病领域

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生物靶点

5-HT2A

摘要

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致幻剂（血清素能致幻物）是能够改变感知和情绪并影响多种认知过程的强效精神活性物质。在发现(5R,8R)-(+)-麦角酸-N,N-二乙胺（LSD）并在大脑中鉴定出血清素后，早期研究主要集中在LSD上。如今，普遍认为致幻剂是大脑中5-羟色胺2A（5-HT2A）受体的激动剂或部分激动剂。致幻剂具有快速起效和持续作用的特点，包括情绪和大脑功能的变化。典型的致幻剂包括LSD、裸盖菇素或麦斯卡林。

5-HT2A受体在情绪反应中起着重要作用，是研究5-HT2A激动剂致幻剂作用时的重要靶点。事实上，大多数已知的5-HT2A激动剂在人体内都会产生致幻效果。裸盖菇素可以激活5HT1A受体，这可能有助于抗抑郁/抗焦虑作用。

精神分裂症通常被定义为一种以幻觉体验、妄想思维和思维紊乱为特征的精神异常状态。有证据表明，低剂量的非致幻剂致幻剂可以减轻精神分裂症和精神病的症状。

本申请描述了一系列作为5-HT2A激动剂用于治疗精神疾病或中枢神经系统（CNS）障碍的新化合物。此外，该申请还披露了这些化合物的制备方法、用途、药物组合物及治疗方式。

定义

R₁ 和 R₂ = H, C₁–C₆烷基, C₁–C₆卤代烷基, C₂–C₆烯基, C₂–C₆卤代烯基, C₂–C₆炔基, C₂–C₆卤代炔基, C₃–C₈环烷基, C₄–C₁₄烷基环烷基, C₃–C₈杂环烷基, C₄–C₁₄烯基杂环烷基, C₆–C₁₂芳基, C₇–C₁₈烯基芳基, C₅–C₁₀杂芳基, 和 C₆–C₁₆烯基杂芳基;

R₃ = H, C₁–C₆烷基, C₃–C₈环烷基, 或 C₄–C₁₄烷基环烷基;

L = C₁–C₄烯基, C₂–C₄烯ylene 和 C₂–C₄炔ylene;

Z₁ = CR₁₀ 或 N; Z₄ = CR₁₁ 或 N; 和

R₈, R₉, 和 R₁₁ = H, 卤素, CN, OR₁₃, N(R₁₃)₂, SR₁₃, C₁–C₆烷基, C₁–C₆卤代烷基, C₂–C₆烯基, C₂–C₆卤代烯基, C₂–C₆炔基, C₂–C₆卤代炔基, C₁–C₆烷胺, C₁–C₆烷氧基, C₁–C₆卤代烷氧基, CO₂R₁₃, 或 C(O)R₁₃.

关键结构

生物学检测

进行了5-HT2A受体FLIPR Ca²⁺通量功能检测。本文描述的化合物在5-HT2A受体上的激动活性进行了测试。5-HT2A的EC₅₀值（nM）如下表所示。

生物学数据

下表显示了在5-HT2A受体上测试的代表性化合物的激动活性。从测试代表性样品中获得的生物学数据列在以下表格中。

权利要求

总权利要求：27项

化合物权利要求：18项

药物组合物权利要求：1项

治疗方法权利要求：6项

增加神经元可塑性的方法权利要求：1项

药物权利要求：1项

近期综述文章

<见参考文献>(1?6)。