下一代ADC设计与先天免疫调节：实现高效癌症治疗和系统性疾病耐受性的新兴策略

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Next-Generation ADC Design and Innate Immune Modulation: Emerging Strategies for Potent Cancer Therapy and Systemic Disease Tolerance

双价多聚糖连接子抗体偶联药物（ADC）及MDAS抑制联合TLR7/5/STING通路调控的疾病耐受机制协同提升疗效和安全性，通过高载药比双功能ADC和诱导p16+免疫亚群的双策略创新，解决肿瘤低抗原密度和免疫毒性问题。

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ADC设计及先天免疫调节方面的最新创新揭示了针对癌症和炎症性疾病的互补治疗策略。新型亲水性多价连接剂实现了极高的药物与抗体比率，而MDAS、TLR7、TLR5和STING通路的调节能够诱导p16⁺免疫亚群，从而促进疾病耐受性。这些发明共同强调了提高疗效、增强抗性和延长治疗持久性的机制。

重要化合物类别

标题

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专利公布编号

WO 2025/201281 A1 (URL: https://patents.google.com/patent/WO2025201281A1/en?oq=WO+2025%2f201281+A1); WO 2025/202219 A1 (URL: https://patents.google.com/patent/WO2025202219A1/en?oq=WO+2025%2f202219+A1).

公布日期

2025年10月2日

优先申请

CN PCT/CN2024/083437; EP 24305444.2

优先权日期

2024年3月25日

发明人

Yu, N.; Lou, R.; Luo, Y. (WO 2025/201281 A1); Bulavin, D.; Trompouki, E.; Triana-Martinez, F. (WO 2025/202219 A1).

专利权人

Canwell Biotech Limited [CN/CN], 421, Building G2, 31 Kefeng Road, Huangpu District, Guangzhou, Guangdong 510663 (CN) (WO 2025/201281 A1); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale [FR/FR], 101 rue de Tolbiac, 75013 Paris (FR), Centre National de la Recherche Scientifique [FR/FR], 3 rue Michel Ange, 75016 Paris (FR), Université Cote d’Azur [FR/FR], Grand Chateau – 28, Avenue de Valrose, 06103 Nice (FR) (WO 2025/202219 A1).

疾病领域

癌症和ADC疗法

生物靶点

HER2（通过曲妥珠单抗）及ADC连接剂-载荷接口

总结

分子工程的进步不断重塑靶向细胞毒性递送和更广泛的免疫调节领域。抗体-药物偶联物（ADC）已经超越了传统的DAR 2–4结构，这得益于对抗低抗原密度肿瘤的需求以及物理化学性能的提升。同时，先天免疫生物学的发现开始阐明，在严重炎症压力下，限制损伤的免疫程序（而不仅仅是病原体清除）如何决定生存能力。 两项最新的发明公开——专利申请WO 2025/201281 A1和WO 2025/202219 A1——提出了不同的但概念上具有协同作用的策略：（1）一种基于多价碳水化合物的连接剂系统，可实现高载荷的双载荷ADC；（2）通过调节MDAS–TLR–STING轴来诱导p16⁺免疫亚群，从而在感染、败血症、放疗和癌症情况下促进全身性疾病耐受性。

专利WO 2025/201281 A1：用于高效ADC的多价亲水性连接剂

专利申请WO 2025/201281 A1公开了一种模块化的亲水性碳水化合物基连接剂平台，每个核心最多可承载八个药物分子，使得ADC的药物与抗体比率（DAR）范围达到4至32。这些连接剂包含多个亲水基团，以平衡MMAE、exatecan、SN-38和eribulin等细胞毒性载荷的固有脂溶性，从而保持溶解性、减少聚集，并在较高的DAR下仍保持类似抗体的药代动力学。 实验数据证明了双载荷ADC的成功构建，包括exatecan × 6 + MMAE × 6和基于SN-38的多价结构等组合，所有这些都与曲妥珠单抗偶联。疏水相互作用色谱（HIC）和SEC-HPLC分析证实了其良好的生物物理特性，通过可控的还原-烷基化和HIC分离可实现均匀的DAR结构。 该平台能够精细控制DAR的异质性，扩展载荷多样性，并将两种机制不同的细胞毒素结合到单一抗体中。这种架构对于具有异质性耐药机制或低抗原密度的肿瘤尤其具有前景。

专利WO 2025/202219 A1：通过抑制MDAS和调节PPR诱导疾病耐受性程序

专利申请WO 2025/202219 A1提出了一种广泛的免疫策略，通过抑制MDAS（MDA5/IFIH1）或激活TLR7、TLR5和低剂量STING信号通路来增加p16⁺免疫细胞亚群。这些p16⁺巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞和树突状细胞促进了一种以低腺苷、低炎症为特征的组织环境，有助于抵抗LPS诱导的败血症、急性SARS-CoV-2 MA10感染、γ-辐射毒性和肿瘤相关炎症。 MDAS敲除小鼠表现出更高的基础p16表达，减缓了与年龄相关的组织退化，降低了虚弱程度，并延长了生存期。TLR7激动剂（包括小分子和BNT162b2 mRNA疫苗）在体内显著诱导p16⁺免疫亚群，并提供对致命炎症挑战的显著保护。STING激动剂如DMXAA具有剂量依赖性效应，低水平激活可增强耐受性，而高水平激活则有害。 NNMT的上调被认为是维持p16依赖性耐受性的关键代谢需求，将核酸感应与腺苷代谢和免疫调节联系起来。 尽管这些发明针对不同的生物学层面（细胞毒性递送与先天免疫调节），但它们在概念上都致力于提升治疗抗性。高DAR和双载荷ADC可以从由p16驱动的耐受性程序所提供的减少炎症和维持组织完整性的微环境中显著受益。这种协同作用在ADC诱导的肿瘤裂解引发免疫压力或细胞因子释放的情况下可能特别有价值。 此外，能够穿透异质性肿瘤的双载荷ADC可以与调节TLR7/STING的试剂有效结合，以增强免疫监视并减少炎症毒性。通过提高基线p16⁺免疫细胞水平，MDAS抑制还可以提高患者对强烈细胞毒性治疗的耐受性，从而扩大治疗窗口。 这些专利共同描绘了一个前瞻性的愿景：先进的ADC工程和先天免疫编程相结合，既能提高疗效，又能减轻全身毒性。通过同时解决肿瘤细胞的杀伤性和机体的抗性，这些策略可能有助于定义下一代强大且持久的癌症治疗方法。

关键结构

生物测定

在小鼠和人血清中进行血清稳定性测定，以评估连接剂的稳定性。还包括使用TCEP还原、马来酰亚胺偶联效率和DAR控制的常规偶联测定。

生物数据

表格展示了通过将示例化合物与曲妥珠单抗偶联制备的ADC的抗增殖活性。C：5–49 nM；D：<5 nM。

最新综述文章

参见参考文献 (1?6)。