HER2+乳腺癌治疗期间，治疗前的循环血管生物标志物可预测与癌症治疗相关的心脏功能障碍

《JACC: CardioOncology》：Pretreatment Circulating Vascular Biomarkers Predict Cancer Therapy–Related Cardiac Dysfunction During HER2+ Breast Cancer Treatment

CTRCD风险预测中，基于多组学分析和机器学习，发现pretreatment ANGPT2、MPO、ENG升高与CTRCD显著相关，优于传统心脏生物标志物和影像学参数，并在独立验证队列中获证实。

　　
### 研究背景与临床需求
近年来，随着肿瘤治疗的进步，心脏毒性（CTRCD）逐渐成为HER2阳性乳腺癌患者接受 anthracycline（蒽环类药物）和 trastuzumab（曲妥珠单抗）联合治疗的主要挑战。尽管CMR（心脏磁共振成像）和超声心动图已被用于心脏监测，但现有研究仍存在以下问题：
1. **早期预测困难**：心脏损伤可能在治疗后多年才显现，而多数患者缺乏长期随访数据。
2. **传统生物标志物局限性**：传统心脏标志物（如心肌肌钙蛋白、脑钠肽）在化疗早期无法有效预测CTRCD风险，且部分研究结论存在矛盾。
3. **机制研究不足**：化疗药物对血管内皮和炎症通路的直接影响尚未明确，缺乏可操作的预测工具。

该研究旨在通过整合炎症、血管内皮激活和微RNA的多组学数据，开发一个基于生物标志物的预测模型，以指导临床早期识别高危患者。

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### 研究方法与设计
#### 1. 研究对象与队列
- **发现队列**：纳入136例接受 anthracycline 和 trastuzumab 治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者，均完成严格的心血管随访（每3个月一次）。
- **验证队列**：来自3项独立研究（EMBRACE-2、SPARE-HF、SUCCOUR），共38例患者，仅通过超声心动图评估CTRCD。

#### 2. 生物标志物检测
- **蛋白质组学**：检测8项指标，包括炎症标志物（MPO、IP-10）、血管内皮激活标志物（ANGPT2、ENG、sE-selectin、ET-1）和心脏损伤标志物（hs-cTnI、BNP、GDF-15）。
- **miRNA组学**：通过高通量测序分析>2000种血浆miRNA，筛选出与CTRCD相关的差异表达分子。
- **影像学**：使用CMR和超声心动图定期评估左心室射血分数（LVEF）及心肌应变参数。

#### 3. 统计学与模型构建
- 采用随机森林算法，整合临床数据（如年龄、高血压史）、CMR参数（应变、LVEF）、蛋白质和miRNA数据。
- 通过交叉验证（留一法）评估模型性能，计算AUROC曲线和特异性。
- 特征重要性分析（SHAP值）量化各指标贡献度。

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### 关键研究结果
#### 1. 蛋白质生物标志物的发现
- **核心预测因子**：基线时ANGPT2、MPO和ENG水平显著升高与CTRCD风险相关（P<0.001）。
- **机制启示**：
- **MPO**：中性粒细胞酶，反映炎症程度。高表达提示巨噬细胞浸润和氧化应激损伤，已有研究证实其与化疗性心脏毒性相关。
- **ANGPT2**：血管内皮生长因子，调控血管稳态。其升高可能反映化疗药物对微血管的损伤，与动脉粥样硬化风险增加相关。
- **ENG**：内皮细胞激活标志物，参与凝血和炎症通路。动物实验显示ENG中和可改善心脏压力负荷损伤。

#### 2. miRNA表达谱的差异
- **发现队列**：基线时CTRCD组与未发生组存在119种差异表达的miRNA（如miR-6727-5p、miR-1915-3p）。
- **功能富集分析**：
- **上调miRNA**：靶向心肌细胞信号通路（如ErbB2）、心律失常相关通路（如ARRMC2）。
- **下调miRNA**：富集于代谢通路（TCA循环、糖酵解）。
- **临床意义**：miRNA组合可能反映心肌细胞早期功能障碍或系统性炎症状态。

#### 3. 机器学习模型的性能
- **发现队列**：全模型AUROC达0.885，其中仅ANGPT2、MPO和ENG的简化模型性能更优（AUROC=0.972，特异性89.4%）。
- **验证队列**：在独立群体中，蛋白三联模型仍保持较高预测能力（AUROC=0.740-0.780， specificity=67.9%-69.0%）。
- **对比分析**：仅临床数据或CMR参数的模型性能显著低于整合多组学数据的结果（AUROC降低约10%-15%）。

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### 讨论与临床意义
#### 1. 炎症与血管内皮激活的病理机制
研究揭示CTRCD风险与基线时存在的“血管炎症-内皮损伤”状态密切相关：
- **炎症驱动**：MPO和IP-10在CTRCD组中基线升高，提示化疗可能加剧肿瘤相关炎症（TAI）。肿瘤释放的促炎因子（如TNF-α）可能协同化疗药物损伤心肌微血管。
- **内皮功能障碍**：ANGPT2和ENG的持续升高表明化疗直接或间接激活了内皮细胞，导致血管通透性增加和心肌缺血。ET-1和sE-selectin的动态变化进一步支持这一机制。

#### 2. 传统心脏生物标志物的局限性
- **hs-cTnI、BNP、GDF-15**：在化疗早期未显示预测价值，可能与这些标志物反映的是心肌细胞损伤的终末阶段有关。
- **CMR参数**：虽然LVEF和应变参数能捕捉心脏结构变化，但其在基线时的预测效能有限，需结合生物标志物提高准确性。

#### 3. 预测模型的转化潜力
- **分层治疗**：高危患者可提前启动心脏保护策略（如β受体阻滞剂、他汀类药物）。
- **精准监测**：低危患者可减少不必要的影像学检查，降低医疗成本。
- **预防性干预**：若未来证实ANGPT2/MPO/ENG升高与内皮功能障碍直接相关，靶向抗炎或血管稳定化治疗（如抗凝药、内皮素受体拮抗剂）可能成为预防CTRCD的新方向。

#### 4. 研究局限与未来方向
- **队列偏差**：研究人群均为女性、早期-stage、接受标准 anthracycline-trastuzumab方案，需在更广泛人群（包括晚期癌症、其他靶向治疗）中验证。
- **miRNA的时效性**：miRNA分析仅在基线进行，未来需探索动态监测（如治疗中miRNA变化）的潜力。
- **机制研究不足**：需通过动物模型或细胞实验明确ANGPT2/MPO/ENG如何介导心脏毒性。
- **临床转化挑战**：需开发快速、低成本的检测方法（如高敏ELISA或数字PCR）以实现临床应用。

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### 结论
该研究首次通过多组学整合和机器学习，明确了ANGPT2、MPO和ENG作为CTRCD的强预测生物标志物。其优势在于：
1. **早期可及性**：所有标志物均在化疗前采集，无需依赖影像学随访。
2. **成本效益**：蛋白质检测技术成熟，适合大规模筛查。
3. **机制创新**：从内皮激活和炎症角度解释了蒽环类药物的心脏毒性机制。

未来需开展多中心、前瞻性研究，验证这些生物标志物在临床试验（如靶向治疗替代蒽环类方案）中的适用性，并探索其作为治疗靶点的潜力。该成果为HER2阳性乳腺癌患者的心血管风险管理提供了新的工具箱。