一种超分子抗氧化导电可注射水凝胶，其中包含有L-精氨酸成分，可用于协同调节心肌梗死的发生

《Journal of Controlled Release》：Supramolecular antioxidant conductive injectable hydrogel encapsulating L-arginine for synergistic modulation of myocardial infarction

心肌梗死可注射水凝胶通过THA@Fe动态交联实现抗氧化、导电及促血管生成三重功能，显著改善心肌修复。摘要：

　　
心肌梗死（MI）作为全球性重大心血管疾病，其病理机制涉及多维度病理生理过程，包括氧化应激失控、电传导异常及血管新生不足。针对传统治疗手段存在的靶向单一、药物释放不可控等局限性，本研究团队创新性地开发了具有抗氧化、导电性和促血管生成协同效应的可注射水凝胶，为MI治疗提供了全新策略。该研究通过系统整合生物材料工程与病理生理学原理，构建了多功能的复合型水凝胶体系，其创新性主要体现在三个核心突破层面。

在材料设计方面，研究团队巧妙选择了2,3,4-三羟基苯甲醛（THA）与铁离子配位化合物形成的THA@Fe复合物作为核心构建模块。这种配位化合物不仅具备动态Schiff碱的逆响应特性，还能通过酚羟基与铁离子的配位键实现网络结构的可控交联。值得注意的是，该化合物同时具备抗氧化基团（THA的酚羟基体系）和导电功能单元（铁离子配位网络），实现了材料性能的有机整合。通过将带有四聚苯胺导电基团（AT）的明胶（GA）与改性透明质酸（AHA）进行共价交联，构建出AT-g-GA/AHA/THA@Fe三明治复合结构。这种多尺度结构设计既保证了水凝胶的机械强度（通过AHA提供的双亲性网络），又实现了导电性能的梯度分布（AT模块的均匀分散），同时通过THA@Fe的动态交联特性赋予材料可逆形变能力，使其能适应心脏收缩舒张的动态力学环境。

制备工艺的革新是本研究的另一亮点。研究采用两步协同构建策略：首先通过N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）中间体将AT单体定向接枝到明胶链段，形成具有导电特性的AT-g-GA预聚体；随后将THA@Fe复合物与改性透明质酸AHA进行混合交联，利用铁离子与酚羟基的配位作用（Fe3?—O?键）和动态Schiff碱（C=N ? O?—N?）的协同作用构建三维网络。这种双动态交联体系不仅简化了传统水凝胶制备中的多步耦合反应，更通过可逆化学键的特性实现了药物缓释与机械性能的动态平衡。实验数据显示，该水凝胶的凝胶化时间可精确调控在8-12分钟（体外模拟血液环境），其流变特性表现出显著的伪塑性特征，在注射压力低于0.5 MPa时即可保持液态状态，而静置后30分钟内可自发形成具有可压缩性的弹性网络，这种特性使其能精准实现心肌腔内靶向递送。

功能集成机制方面，研究团队通过分子互作设计实现了多功能协同。抗氧化功能源于THA的酚羟基体系，其通过清除氧自由基和螯合金属离子（如Fe3?）的双重机制缓解氧化应激。电传导性能由AT-g-GA模块的导电网络和THA@Fe的离子传导通道共同构成，实验测得水凝胶的体积电阻率稳定在10?-10? Ω·cm2范围内，相当于商业导电水凝胶的2-3倍导电效率。促血管生成效应则通过两方面实现：一方面，THA@Fe复合物作为铁离子载体，可定向释放L-精氨酸（Arg），该分子既能促进血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，又能通过mTOR通路调控血管平滑肌细胞增殖；另一方面，水凝胶的三维孔隙结构（孔径50-200 nm）为血管内皮细胞提供了仿生微环境，实验显示其促进血管生成的效率比传统明胶水凝胶提升约40%。

临床转化价值方面，研究团队构建了标准化的MI治疗评价体系。在体外实验中，通过电化学阻抗谱（EIS）和荧光探针标记技术，证实水凝胶能显著降低心肌细胞氧化应激水平（MDA含量下降62%），同时恢复心肌细胞间电偶联（PNC值提升至对照组的78%）。动物实验部分采用ST-segment抬高的SD大鼠模型，术后48小时即可观察到心肌梗死面积减少35%，纤维化沉积降低28%。值得注意的是，该水凝胶在首次心脏舒张周期（术后6小时）就展现出动态修复能力，其自愈强度达到原始强度的85%，这与其独特的双动态交联体系密切相关。影像学分析显示，经水凝胶治疗的区域新生毛细血管密度达到对照组的3.2倍，且血管内皮细胞连接完整度提升至92%。

该研究的突破性在于实现了三个关键技术的整合：1）动态化学键的协同交联技术，解决了传统水凝胶机械性能与生物可降解性的矛盾；2）仿生微纳结构设计，通过调控孔隙尺寸（50-200 nm）和表面拓扑结构（粗糙度8.5±1.2 μm），使内皮细胞迁移效率提升至对照组的2.3倍；3）多功能载体的递送系统，THA@Fe不仅作为交联剂，更承担着铁离子载体和抗氧化剂的双重角色，同时通过物理包埋和动态共价键结合实现了L-精氨酸的缓释（半衰期达72小时）。这种"一材多用"的设计理念显著降低了治疗成本，将传统需要多种组分配合的治疗方案浓缩为单一可注射制剂。

在产业化路径方面，研究团队提出了模块化制备方案。核心材料THA@Fe可通过工业化规模的铁盐与THA的配位反应连续生产，而AT-g-GA模块可采用常温固相合成工艺，大幅降低生产成本。动物实验部分显示，该水凝胶在生物相容性测试中细胞毒性评级为级（ISO 10993-5），并且能在体内实现94%的生物降解率（12周后）。更值得关注的是其环境响应特性，在富含血清白蛋白的体液环境中，水凝胶的机械强度在24小时内提升至注射状态的120%，这种智能响应特性使其能精准适应心肌微环境的变化。

本研究的理论贡献体现在三个方面：首先，建立了动态交联体系与多功能集成的理论模型，提出"化学键密度-微纳结构-生物活性"的三维协同调控理论；其次，创新性地将铁基材料用于导电水凝胶的构建，突破了传统碳基材料或聚合物电解质的高成本限制；最后，通过多组学分析（包括代谢组学检测到23种促血管生成代谢物上调）揭示了水凝胶通过铁离子-细胞信号通路（如Nrf2/HO-1通路）激活内源性修复机制的作用机制。这些理论成果为后续开发新型生物医用材料提供了重要参考。

在临床应用前景方面，研究团队提出了"三位一体"的MI治疗新范式：1）急性期（0-72小时）通过抗氧化和导电特性稳定心肌细胞功能；2）亚急性期（72-14天）利用促血管生成特性重建心肌微循环；3）慢性期（14天-3个月）通过生物降解材料逐步释放生长因子，促进心脏结构重塑。这种分阶段治疗策略显著优于传统单一靶点治疗，动物实验显示其可使心脏射血分数（EF值）在术后8周提升至58%（对照组为42%），达到临床治愈标准（EF≥50%）。

需要特别指出的是，该研究成功解决了可注射导电水凝胶的两大技术瓶颈：一是通过AT-g-GA模块的引入，使导电网络与生物基质实现分子级融合，避免了传统复合水凝胶中导电相与基体的分离现象；二是开发出基于THA@Fe的动态交联体系，使水凝胶既能保持机械完整性，又能在心脏收缩应力下（模拟0.5-2 MPa压力）保持结构稳定性。这些技术创新为后续开发适用于复杂生物环境的智能水凝胶奠定了基础。

在产业化准备方面，研究团队已建立标准化生产工艺流程，包括材料前体合成（THA@Fe纯度达98.5%）、溶液配制（pH 7.4±0.1）、注射成型（针头直径25G）等关键工序。预临床试验显示，该水凝胶在急性心肌梗死患者中的安全窗口达到3.2±0.5 mg/kg，显著优于传统聚合物材料（安全窗口1.8±0.3 mg/kg）。更值得关注的是其与现有介入设备的兼容性测试，结果显示该水凝胶在超声引导下（频率5-7 MHz）可实现精准的局部注射，注射体积误差控制在±8%以内。

本研究对临床实践的影响体现在三个方面：首先，通过多靶点协同治疗，使MI后心脏重构的时间窗口从传统治疗的4-6周提前至2-3周；其次，导电水凝胶的引入使心电监测实现从"有线"到"无线"的转变，临床测试显示其支持连续48小时的心电信号采集（信噪比>90dB）；最后，通过生物可降解材料的应用，使治疗成本降低至传统生物支架的1/3，且避免了二次手术取出的问题。这些突破性进展为MI的精准治疗和早期康复提供了可能。

从科学方法论角度分析，本研究建立了"材料设计-结构调控-功能验证"的系统研究框架：1）材料层面采用"主链-侧链"协同设计策略，主链（AHA/GA）负责提供生物相容性和机械支撑，侧链（AT/THA@Fe）实现功能集成；2）结构设计采用多尺度调控，纳米尺度（THA@Fe颗粒<50 nm）确保均匀分散，微米尺度（AT-g-GA纤维直径80-120 nm）维持力学性能，宏观尺度（3D打印结构）实现靶向递送；3）功能验证通过"离体-活体-临床前"三级递进实验设计，其中活体心脏MRI成像（分辨率5 μm）首次实现了水凝胶在心肌内的三维分布可视化。

本研究的局限性主要体现在生物相容性评价体系尚需完善，特别是长期植入后的炎症反应机制仍需深入探索。未来研究可考虑引入生物传感器单元，实时监测水凝胶植入后的降解产物和炎症因子水平。此外，导电性能的持久性（超过6个月）和规模化生产的成本控制（目标成本<500元/剂）仍需进一步优化。

综上所述，本研究通过材料化学与生物医学的交叉创新，成功开发出具备抗氧化、导电、促血管生成三重功能的可注射水凝胶，其制备工艺简单（仅2步反应）、性能稳定（机械强度可调范围3-15 kPa）、生物相容性优异（细胞存活率>95%）。该成果不仅为MI治疗提供了新的技术路径，更为智能生物医用材料的研发开辟了新方向，对推动心血管疾病精准治疗和再生医学发展具有重要战略意义。