《Journal of Controlled Release》：Dual-targeted molybdenum nanomedicine treats acute pancreatitis by blocking mitochondrial DNA-triggered cGAS-STING signaling via ROS modulation
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急性胰腺炎（AP）因巨噬细胞炎症驱动，伴随线粒体ROS过度产生导致胰腺泡细胞（PACs）凋亡和mt-DNA泄漏，激活cGAS-STING通路加剧炎症。新型双靶向纳米药物MTP通过靶向受损血液-胰腺屏障和PACs线粒体，有效清除ROS、保护线粒体、抑制mt-DNA释放及cGAS-STING通路，从而抑制巨噬细胞M1极化，显著缓解AP进展。
刘金金|王丹|王书雅|史晓静|熊婷莉|卢亚斌|杨建波|魏伟|龚学军|黄琼|季连东|艾克龙
中南大学湘雅医院普通外科，中国长沙410008
摘要
急性胰腺炎（AP）是一种可能致命的疾病，由巨噬细胞相关的炎症驱动，其特征是胰腺腺泡细胞（PACs）中的线粒体活性氧（ROS）过度产生。这种ROS的激增会损害线粒体，导致线粒体DNA（mt-DNA）泄漏和PACs凋亡。释放的mt-DNA会激活巨噬细胞中的促炎性环GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激因子（cGAS-STING）通路，从而加剧疾病进展。虽然清除线粒体ROS可以阻止这一循环，但现有的针对线粒体的药物无法穿透受损的血液-胰腺屏障（BPB）。为了克服这一限制，我们开发了MTP，这是一种由单宁酸、多巴胺和钼氧化物合成的新型双靶点纳米药物。MTP具有独特的双靶点作用：能够主动靶向受损的BPB，并特异性地积聚在PACs的线粒体内。这有助于有效清除线粒体ROS，保护线粒体完整性，减少mt-DNA的释放，抑制PACs的凋亡，并关键地阻断巨噬细胞中由mt-DNA诱导的cGAS-STING激活，从而抑制其促炎性的M1极化。通过这种双靶点策略同时中断ROS介导的PACs损伤和巨噬细胞驱动的炎症，MTP能够有效缓解AP的进展，为治疗开辟了一条新的途径。
部分内容摘录
背景
急性胰腺炎（AP）是一种常见的腹部急症，全球发病率约为13–45/100,000 [1,2]。部分快速进展的AP患者会发展为全身炎症反应综合征（SIRS），由于炎症爆发导致15–20%的死亡率，进而引发多器官功能障碍（MODS）和败血症等并发症，甚至危及生命 [3]。目前，国际上仍缺乏有效的药物或治疗方法。
MTP的制备和功能分析
首先，比较并分析了AP患者和正常受试者的胰腺组织。DHE荧光检测显示AP组织中的ROS显著升高，差异指数为4.12（见图1A-B）。此外，AP组织中的PACs表现出显著的mt-DNA泄漏，而在正常组织中仅检测到微量mt-DNA（见图1C-D）。此外，CD68和STING免疫共染色显示AP组织中有大量的巨噬细胞聚集和高表达...
讨论
AP药物治疗的进展受到两个关键障碍的阻碍：缺乏对细胞器的靶向性，使得难以干预线粒体氧化损伤的源头；以及药物无法有效穿透BPB，导致其在胰腺中的积累率较低。随着纳米技术的进步，通过TPP?等改良方法，已经突破了线粒体靶向的难题，实现了精确的细胞器递送策略。
结论
MTP凭借其独特的双靶点特性，能够准确识别受损的BPB并结合到PACs的线粒体上。此外，MTP能够有效清除线粒体内产生的过量ROS，从而减轻氧化应激对PACs的损伤。同时，MTP还能保护线粒体的功能完整性，减少mt-DNA的释放，抑制cGAS-STING通路的过度激活，从而减轻...
材料
试剂的具体规格详见表1。（见表2、表3。）
MTP和TP的合成
MTP的制备基于氧化还原机制。具体步骤如下：首先，在30 mL去离子水中加入0.1 g盐酸多巴胺、0.2 g单宁酸和0.18 g PMA，进行探针超声处理；随后加入10 mL 7.5%无水碳酸钠溶液，确保系统处于碱性反应条件。在持续磁力搅拌下观察到PMA的还原反应...
CRediT作者贡献声明
刘金金：研究工作。王丹：研究工作。王书雅：方法学研究。史晓静：研究工作。熊婷莉：研究工作。卢亚斌：研究工作。杨建波：研究工作。魏伟：方法学研究。龚学军：研究工作。黄琼：监督与研究指导。季连东：监督与研究指导。艾克龙：写作、审稿与编辑、初稿撰写、监督。
伦理声明
所有动物实验方案均获得了中南大学湘雅医院机构动物护理和使用委员会及动物伦理委员会的批准（批准编号：202409161）。研究方案也获得了中南大学湘雅医院机构审查委员会的批准（批准编号：2025030268），遵循《赫尔辛基宣言》和中国关于涉及人类受试者的生物医学研究的法规。
资助
本研究得到了CPSF博士后奖学金计划[资助编号：GZC20233183]、湖南省自然科学基金[资助编号：2024JJ6660]以及国家自然科学基金[资助编号：82500744、82373871、81974508]的资助。
