《Journal of Hazardous Materials》：Fenitrothion Exposure Induces Hyperglycemia in Juvenile Rats: Impeded Glycolysis and Promoted Gluconeogenesis Mediated by Acetyl-CoA and Oxaloacetate Metabolism Dysregulation
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FNT对青春期大鼠血糖代谢的性别差异机制研究显示，经28天暴露后雄性 rats呈现糖酵解受阻及肝葡萄糖生成增强，雌性则因TCA循环关键步骤受阻导致糖分解抑制，揭示FNT通过调控乙酰辅酶A和草酰乙酸代谢干扰三羧酸循环，进而引发胰岛素抵抗等代谢紊乱。该发现为青少年代谢疾病的环境致病机制提供了新证据。
郭玉超|顾丹丹|埃马纽埃尔·桑迪·奥克凯|冯伟伟|陈瑶|毛光华|杨柳青|赵婷|吴向阳
江苏大学环境安全工程学院，中国江苏省镇江市学府路301号，212013
摘要
芬硫磷（FNT）是一种广泛用于农业和家庭害虫控制的有机磷杀虫剂，与多种葡萄糖代谢疾病密切相关。然而，关于FNT如何干扰青春期模型中的葡萄糖代谢的机制，科学认知仍然不足。本研究显示，4周大的SD大鼠每天暴露于3.7或37毫克/千克体重的FNT 28天后，表现出高血糖和食欲亢进，以及葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗能力下降，这些现象是由于FNT干扰胰岛素分泌、抑制糖酵解和促进糖异生所致。有趣的是，FNT对TCA循环（葡萄糖的最终氧化途径）的干扰存在显著的性别差异：对于雄性大鼠，FNT阻碍丙酮酸的分解，并加速α-酮戊二酸向草酰乙酸的转化，从而增加肝脏葡萄糖的产生；而对于雌性大鼠，FNT则减缓乙酰辅酶A向柠檬酸的转化，并促进脂肪酸向乙酰辅酶A的转化，导致乙酰辅酶A积累并抑制葡萄糖分解。显然，FNT干扰了乙酰辅酶A和草酰乙酸的代谢，进而阻碍了TCA循环，这是加剧代谢紊乱的关键步骤。我们的研究揭示了环境中的FNT暴露如何破坏葡萄糖代谢平衡的新分子机制。这些发现具有重要的公共卫生意义，强调了FNT作为一种未被充分认识的环境风险因素，可能会加剧高血糖及相关疾病，尤其是在经历快速代谢变化的青少年群体中。
引言
人体在早期发育阶段对环境污染物极为敏感，因为这一时期其生理过程非常脆弱[1]，[2]。普遍认为，环境污染是导致生物体病理状态的重要因素之一[3]，[4]，[5]。近年来，诸如青少年糖尿病等代谢性疾病在全球范围内发病率迅速上升，构成了严重的公共卫生挑战。因此，需要仔细研究环境污染物对人类健康的潜在毒性，尤其是对青少年健康的威胁。
芬硫磷（FNT，化学式O,O-二甲基-O-(3-甲基-4-硝基苯基)磷硫酸酯）是最常用的有机磷杀虫剂之一[6]，[7]，[8]，[9]。它被广泛用于防治果树、蔬菜、花卉等作物上的蛀茎虫、蓟马、蚜虫和白蚁等害虫[10]，[11]。然而，其全球产量的增加[7]，[12]，[13]以及不合理的使用导致了人类群体中暴露水平的升高[14]，[15]，[16]。近年来，在空气、水、土壤和沉积物等多种环境介质中频繁检测到FNT的存在。例如，在日本（0至2.06微克/立方米）和阿尔及利亚（未检测到至0.83微克/立方米）的空气样本中都检测到了FNT[17]，[18]；在中国的一些河流中，FNT的浓度范围为0.63至1700纳克/升[19]，[20]，[21]；在中国某些地区的浓度甚至高达301毫克/千克[22]，[23]。FNT在环境中的广泛分布对人类健康构成了巨大威胁。
尽管对FNT的安全性评估仍在进行中，但在理解其健康影响方面仍存在一些重要的知识空白和争议点。首先，虽然急性毒性研究已经证明了FNT具有干扰内分泌系统的效果，但其在低剂量暴露下如何影响葡萄糖代谢稳态的机制仍不清楚[24]，[25]，[26]。其次，FNT已被发现会在多种成年模式生物（如大鼠、蚕和蟑螂）中引发代谢紊乱[24]，[25]。由于发育过程的复杂性和动态性[24]，[25]，[27]，FNT暴露对发育期间生物体代谢过程的影响尚未完全揭示，其潜在机制也不明确。因此，本研究采用4周大的SD大鼠作为FNT暴露模型，系统地探讨了这些问题。本研究旨在探讨FNT对发育阶段个体葡萄糖代谢的影响，以阐明FNT对发育相关代谢紊乱的潜在复合效应。这将为了解FNT对发育中生物体内分泌代谢的负面影响提供新的视角。
化学试剂
化学物质
芬硫磷（CAS: 122-14-5，C9H12NO5PS，纯度98.0%，目录编号：G1372391）购自德国Ehrenstorfer GmbH公司。二甲基亚砜（DMSO，CAS: 67-68-5，C2H6OS，纯度99.5%，目录编号：D4540-500ML），3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT，CAS: 298-93-1，C18H16BrN5S，纯度98.0%，目录编号：475989-1GM）购自美国密苏里州圣路易斯的Sigma公司。葡萄糖（CAS: 50-99-7，C6H12O6，AR等级，目录编号：63005518）和丙酮酸（CAS: 127-17-3，C3H4O3，BR等级）也购买了相应试剂。
FNT对生长表型和葡萄糖稳态的影响
我们通过评估体重、食物摄入量、空腹血糖、胰腺激素水平（C肽、胰岛素、胰高血糖素），并计算HOMA-IR和HOMA-β指数来评估FNT暴露对葡萄糖稳态的影响。随着暴露时间的延长，不同组大鼠的体重增长趋势逐渐增加；而FNT处理组的体重增长率则呈现下降趋势。
结论
本研究揭示了一种新的、具有性别差异的机制，说明有机磷杀虫剂FNT如何导致青少年大鼠高血糖，建立了环境暴露与青少年代谢功能障碍之间的关键联系。我们的发现表明，FNT通过特定于性别的途径系统性地破坏了葡萄糖稳态，其中TCA循环在糖酵解和糖异生之间的相互作用是这一破坏的核心。
环境影响
FNT在环境中的广泛分布对人类健康构成了巨大威胁。由于发育过程的复杂性和动态性，FNT暴露对发育期间生物体代谢过程的影响尚未完全揭示。本研究表明，FNT导致葡萄糖代谢紊乱的关键机制是草酰乙酸向磷酸烯醇式丙酮酸的过度转化以及乙酰辅酶A向柠檬酸转化的抑制。
伦理声明
实验程序遵循欧盟指令86/609/EEC关于动物实验的规定，并获得了江苏大学动物护理和使用委员会（UJS IACUC）的批准（批准编号：UJS-IACUC-12039）。我们的实验符合中国现行的法律法规和伦理要求。
作者贡献声明
赵婷：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、项目管理、方法学设计、数据分析、概念构建。吴向阳：数据验证、监督、资金筹措。顾丹丹：软件操作、实验设计、数据分析。郭玉超：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、实验设计、数据分析。冯伟伟：软件操作、方法学设计、概念构建。埃马纽埃尔·桑迪利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：22276079）的支持。
