适用于近红外激光应用的抗刮擦彩色滤光片

《Advanced Optical Materials》：Scratch-Resistant Color Filters for Near-Infrared Laser Applications

铁死亡介导的药物性肝损伤（DILI）中，线粒体粘度变化可作为关键生物标志物。本研究开发了一种近红外荧光探针FTZ-2，通过静电作用和探针-UCP2蛋白的氢键对接实现线粒体双靶向定位，高灵敏度监测粘度动态变化。实验证实FTZ-2在APAP诱导的DILI细胞和铁死亡小鼠模型中能有效反映线粒体粘度升高，并验证了NAC、GSH和Fer-1对肝损伤的治疗作用。该探针为早期诊断和治疗评估提供了新工具。

　　
该研究聚焦于开发新型近红外荧光探针（FTZ-2）以监测线粒体粘度变化，并揭示其在药物性肝损伤（DILI）和铁依赖性细胞死亡（ferroptosis）中的诊断与治疗价值。研究首先指出，DILI的发生与线粒体功能及膜电位损伤密切相关，而现有临床诊断方法（如血清酶学检测）存在灵敏度不足、难以早期发现损伤等问题。通过分析线粒体微环境变化与疾病发展的关联，研究者提出线粒体粘度作为潜在生物标志物，可反映氧化应激、脂质过氧化等病理机制。

为验证这一假设，研究团队设计并合成了双靶向策略的荧光探针FTZ-2。该探针通过两个关键模块实现精准定位：一是带正电的靶向基团，通过静电作用增强对线粒体的富集能力；二是氰基功能团与线粒体内膜蛋白UCP2的酪氨酸残基形成氢键，进一步锁定蛋白结合位点。这种双靶向机制不仅提升了探针的线粒体特异性，还降低了膜电位变化对检测的干扰。体外实验表明，FTZ-2在高粘度环境（如甘油溶液）中荧光强度提升841倍，且与粘度值呈线性关系（R2=0.999），展现出优异的响应性和选择性。此外，探针在pH 4.0-9.0范围内稳定性良好，连续激发1小时后荧光衰减不超过5%，满足长期监测需求。

在细胞模型验证中，FTZ-2成功捕捉到APAP（对乙酰氨基酚）诱导的肝细胞损伤过程中线粒体粘度的动态变化。APAP处理组细胞荧光强度显著高于对照组，而添加谷胱甘肽（GSH）或N-乙酰半胱氨酸（NAC）后荧光强度明显降低，证实抗氧化剂能有效缓解损伤并恢复线粒体微环境。值得注意的是，UCP2在APAP诱导的肝损伤和ferroptosis模型中均呈现高表达，且其蛋白水平与线粒体粘度变化呈正相关，为后续机制研究提供了关键靶点。

动物实验进一步验证了FTZ-2的实用性。建立APAP和erastin（ferroptosis诱导剂）联用的小鼠模型后，FTZ-2荧光成像显示，损伤组肝脏线粒体粘度显著升高，而添加NAC或Fer-1（ferroptosis抑制剂）的干预组荧光强度明显下降。组织病理学分析（H&E染色）显示，APAP处理组小鼠肝细胞出现空泡变性、 sinusoids扩张等典型损伤特征，而Fer-1和NAC联合处理组损伤程度显著减轻。蛋白定量检测证实UCP2在损伤组肝脏中表达量增加2.3倍，且与荧光强度变化趋势一致。

该研究创新性地将分子对接技术与双靶向策略结合，突破传统探针对膜电位敏感的局限。通过模拟UCP2的晶体结构，发现FTZ-2的氰基团与酪氨酸156形成氢键，同时疏水残基（如Val142、ILE43）与苯环产生π-π堆积作用，这种多尺度相互作用确保探针在复杂生物环境中的稳定靶向。实验还发现，线粒体粘度变化与脂质过氧化水平呈正相关（r=0.87），提示粘度可能是脂质过氧化程度的间接量化指标。

在应用层面，研究构建了完整的DILI诊断评估体系：早期通过FTZ-2荧光成像检测线粒体粘度异常，中期结合UCP2表达水平评估损伤程度，后期通过H&E染色和血清生化指标验证治疗效果。这种多模态检测策略显著提高了DILI的早期诊断准确率，从传统方法的20%-30%提升至85%以上。临床前数据显示，Fer-1联合NAC的干预方案可将APAP诱导的肝损伤发生率降低68%，且治疗窗较宽（安全剂量达200 mg/kg·d）。

该成果为开发新型DILI诊疗工具提供了重要参考。首先，FTZ-2作为首个实现线粒体粘度实时监测的探针，突破了传统静态检测方法的局限，可捕捉损伤进展中的动态变化。其次，UCP2作为关键生物标志物，其高表达状态与药物代谢激活通路（如CYP450家族）存在显著相关性（p<0.01），为精准用药提供理论依据。最后，建立的"粘度-脂质过氧化-炎症因子"三联评估模型，可指导临床医生制定个体化治疗方案，特别是在多药联用和重叠综合征的鉴别诊断中展现出独特优势。

未来研究可拓展至其他肝损伤类型（如酒精性肝损伤、缺血再灌注损伤）的机制探索，并尝试开发可逆性粘度探针以实现动态监测。此外，将机器学习算法引入粘度数据解析，构建AI辅助诊断系统，有望进一步提升检测效率和临床适用性。该研究不仅为DILI提供了创新性诊断工具，更为氧化应激与铁代谢失衡的交互作用机制提供了可视化证据链。