基于血液生物标志物的阿尔茨海默病与老年人嗅觉衰退15年关联研究

《GeroScience》：Blood-based biomarkers of Alzheimer’s disease and olfactory decline over 15 years in older adults

本研究针对老年人群中嗅觉衰退与神经退行性病变的关联机制尚不明确的问题，通过分析1,868名社区老年人的血清生物标志物（p-tau217、p-tau181、Aβ42/Aβ40、NfL、GFAP等）与15年纵向嗅觉识别数据，发现高水平的磷酸化tau蛋白及神经轴突损伤标志物可预测更快的嗅觉衰退，为年龄相关嗅觉损失可能反映早期阿尔茨海默病病理提供了血液生物标志物层面的证据。

　　

随着年龄增长，嗅觉衰退已成为老年人常见的健康问题，约25%的60岁以上老年人存在不同程度的嗅觉障碍。长期以来，研究者推测这种感官退化可能与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的早期病理过程密切相关。然而，由于缺乏大规模、长期的生物标志物证据，这一假说始终难以被验证。以往的研究多依赖于脑脊液检测或正电子发射断层扫描等侵入性手段，且多以横断面设计为主，无法揭示嗅觉衰退与病理积累的时间动态关系。近年来，血液生物标志物的突破为这一领域提供了新的研究窗口。

在此背景下，瑞典国家老龄化与护理研究（SNAC-K）团队在《GeroScience》发表了一项历时15年的队列研究，首次通过血清生物标志物系统分析了阿尔茨海默病相关病理与老年人嗅觉衰退的长期关联。研究纳入1,868名基线无神经退行性疾病的社区老年人，采用Sniffin' Sticks气味识别测试评估嗅觉功能，并检测了基线血清中的p-tau217、p-tau181、总tau（t-tau）、Aβ42/Aβ40比值、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等六类标志物。通过线性混合模型调整人口学、健康状况及语义记忆等混杂因素后，发现高水平的p-tau217、p-tau181、NfL、GFAP及低Aβ42/Aβ40比值均与更快的嗅觉衰退显著相关，而总tau蛋白未显示显著关联。

关键方法概述

研究依托SNAC-K队列的长期随访数据，采用Simoa超灵敏免疫分析技术定量血清标志物，通过线性混合模型分析生物标志物四分位数与嗅觉识别得分随时间的变化关系，并进行了亚组分析（年龄、APOE ε4携带状态、吸烟史）及敏感性检验（排除失访和罹患痴呆的参与者）。

研究结果

1. 1.
   生物标志物水平与嗅觉衰退的剂量反应关系
   在完全调整模型中，最高四分位组的p-tau217（β=-0.20）、p-tau181（β=-0.19）、NfL（β=-0.23）和GFAP（β=-0.17）参与者嗅觉衰退速度显著快于最低四分位组，而低Aβ42/Aβ40组（β=-0.09）衰退更明显。模型预测显示，高p-tau217组15年内嗅觉识别能力下降约5.1个气味项目，而低组仅下降2.1项。
2. 2.
   亚组分析揭示异质性
   p-tau181与嗅觉衰退的关联在≥78岁老年人和APOE ε4携带者中更强；NfL的关联在非APOE ε4携带者和既往吸烟者中更显著；GFAP的关联在高龄组更突出。性别未发现显著调节效应。
3. 3.
   敏感性分析验证稳健性
   排除随访期间发展为痴呆的参与者后，关联强度有所减弱（尤其p-tau181和Aβ42/Aβ40），但p-tau217、NfL和GFAP仍保持显著，提示其可能捕获超临床痴呆阶段的病理过程。

结论与意义

本研究首次通过长期纵向数据证实，血液中的阿尔茨海默病相关生物标志物（尤其是p-tau217和NfL）可预测社区老年人的嗅觉衰退轨迹，为“年龄相关嗅觉损失部分反映神经退行性病理”的假说提供了高水平证据。结果支持将嗅觉测试纳入痴呆风险筛查体系，并提示血液生物标志物有望成为识别早期神经退行性病变的实用工具。未来需结合多组学技术与神经影像学，进一步阐明嗅觉系统与痴呆病理的空间时间耦合机制。