综述：视网膜疾病临床终点中“时间在范围内”测量的开发与标准化

《Eye》：Development and standardisation of ‘time-in-range’ measurement for clinical endpoints in retinal diseases

本综述由国际眼科学专家团队撰写，系统探讨了将糖尿病管理中的“时间在范围内”（Time-in-Range, TIR）概念创新性应用于视网膜疾病（如糖尿病黄斑水肿DMO、年龄相关性黄斑变性AMD）临床评估的潜力。文章指出，传统终点如最佳矫正视力（BCVA）平均变化仅反映单时间点状态，而TIR能动态评估疾病波动，为临床试验和个体化治疗提供更全面的疗效指标，是极具前景的补充性终点。

　　

引言

在过去的30年里，眼科学领域取得了显著的技术进步，尤其是在视网膜疾病方面。新技术的出现使临床医生能够更好地理解视网膜病变的机制，如糖尿病视网膜病变（DR）、糖尿病黄斑水肿（DMO）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、遗传性视网膜疾病和青光眼。因此，许多新的治疗靶点被确定，临床试验的数量也随之增加。可测量的终点对于有效评估疾病进程和/或治疗干预至关重要，无论是在临床试验还是临床实践中。

终点：临床、替代和生物标志物

终点是由于干预或缺乏干预而发生的结局的具体衡量指标。在眼科学中，终点通过功能性指标进行评估。临床终点关乎患者的感受、功能或生存状态，因此对患者具有直接重要性，反映了他们的福祉和生活质量。非临床终点不直接关联患者的感受、功能或生存，但可作为生物或病理过程的指标，用于诊断、预后和/或监测目的。替代终点不直接衡量患者的感受、功能或生存，但被认为是临床终点的可靠替代品，因为它们与临床终点密切相关，并直接衡量干预对临床有意义结局的因果中介效应。

“时间在范围内”的概念

大多数终点的一个主要局限性是它们可能无法在所有疾病阶段一致地检测到干预的效果。对于一些终点，特别是替代终点，可能难以确定何种程度或持续时间的效应对应于具有临床意义的效应。曲线下面积分析可以提供一段时间内的定量信息，但获得的结果是该时间段内的平均测量值，无法反映该测量值在该时间段内的波动或在特定数值范围内所停留的时间。

在糖尿病管理中，“时间在范围内”（TIR）的概念已被广泛接受。TIR源于连续血糖监测的应用，它捕获了多天内的血糖谱。它允许引入新的指标，超越了仅提供一段时间内平均血糖控制信息而非其波动的糖化血红蛋白（HbA1c）。TIR被定义为个体在目标血糖范围内所花费的时间百分比，从而了解低血糖或高血糖随时间的频率和持续时间。TIR已被推荐为糖尿病日常管理的组成部分。

眼科学中最先进的临床终点

目前眼科学中接受的临床终点主要包括功能性指标。自频域光学相干断层扫描（OCT）和OCT血管成像（OCT-A）出现以来，许多新的形态学指标被提出，它们与视觉预后和疾病进展高度相关，尤其是在DMO中。

功能性终点

最佳矫正视力（BCVA）是临床实践中最常用的视觉功能测量方法，也是欧洲药品管理局和美国食品药物管理局认可的 ocular 疾病临床试验中推荐的主要终点。BCVA的变化是目前评估眼病视觉功能最常用的指标。BCVA改善被认为具有临床意义，当平均视觉角的分辨能力加倍时，这相当于标准ETDRS图表上的三行（15个字母）。这种功能性指标的一个主要局限在于其在评估早期疾病的功能缺陷和追踪微小但重要的进展方面的价值。

其他功能性终点包括低亮度视力（LLVA）、对比敏感度、视野检查、微视野检查、暗适应测量和患者报告结局终点。这些参数的意义和证据一致性正在增长，但大多数仍作为次要或复合终点使用。所有这些生物标志物的一个重要缺点是缺乏关于疾病进程的信息，而这对于涉及后极部的最普遍的视网膜疾病（如DMO和AMD）的预后至关重要。

形态学指标

临床试验可能受益于功能性和形态学终点的结合。OCT等诊断成像方式被认为是临床试验中提供标准化终点的临床技术。OCT最常用的生物标志物，特别是在渗出性视网膜疾病中，是中心凹下厚度（CST），定义为以中心凹为中心的1毫米直径中心区域的平均厚度。CST被广泛用于临床实践和大多数临床试验中作为标准化次要终点。然而，CST与BCVA之间的相关性在不同疾病中被证明为弱到中度。

其他成像生物标志物也被提出，包括椭圆体带状态、视网膜内层紊乱（DRIL）等。OCT-A可以提供与视觉功能相关的可重复定量指标。与OCT相比，OCT-A似乎更容易出现伪影，并且在所提出的指标定义上具有更高的变异性。所有这些指标描述的是在精确时间点检测到的特征，而不是它们随时间的演变。

TIR概念在视网膜疾病中的应用

玻璃体内疗法的出现极大地改变了主要视网膜疾病（即DR、DMO和AMD）的治疗。监测患者对治疗的反应是视网膜疾病管理的一个关键方面，因为其病理生理学和表型复杂，治疗后的反应在患者之间以及根据疾病特征、严重程度、活动性和伴随因素的不同而有显著差异。

目前，最广泛接受且最有意义的 ocular 疾病临床标志物是BCVA。平均VA变化的优点是同时考虑了改善和恶化，但仍然只提供单个时间点的信息，而非整个疾病过程。曲线下面积已被用于提供更完整的VA测量值，但这类分析只提供平均测量值，并不评估在假定为“安全范围”的某个指标值内所停留的时间。

最近，TIR概念被应用于眼科学（特别是在DMO中），允许考虑由糖尿病继发的水肿的渗出性特征所决定的视觉功能波动。目前的证据基于事后分析，迄今为止，尚无前瞻性临床试验正式评估TIR作为视网膜疾病的主要或次要终点。TIR的计算需要频繁、标准化的评估，这在真实世界临床环境中可能具有挑战性。

BCVA TIR似乎是目前从临床终点角度应用TIR概念的最佳指标。69个ETDRS字母或20/40的分数被认为是临床试验中区分好视力和差视力的分界点，也是持有驾驶执照最常要求的目标。将TIR与患者报告结局联系起来，可以更全面地理解维持“范围内”状态如何转化为患者感知的功能益处。

TIR在糖尿病监测中的应用已经显示出可以改善1型糖尿病患者的临床管理。在DR中，使用bootstrap模拟对Protocol S数据的分析表明，TIR与最终结局的相关性优于与基线变化的相关性，这突出了其在评估长期疾病稳定性而非短期波动方面的作用。

TIR已被证明适用于DMO，并且预计也适用于其他视网膜疾病，如AMD。将TIR指标纳入眼科常规临床实践首先需要验证，但有可能改善对疾病进展或治疗反应的理解，从而实现个性化且更具针对性的医疗路径。

最近，TIR被应用于分析使用地塞米松植入物治疗的患者的随机临床试验结果，使用中心视网膜厚度（CRT）阈值。类固醇治疗在所有阈值下均与显著长于假注射组的TIR相关。在正常CRT截断值300μm时，组间TIR差异最大。

形态学生物标志物的一个主要局限是它们与疾病和成像相关；因此，它们的使用似乎取决于设定为试验主要结局或患者主要临床兴趣的特定形态学特征。

眼科学中的其他应用

虽然本综述的重点是视网膜疾病，但TIR的概念可以很容易地应用于其他眼部疾病。在青光眼中，需要在同一天内多次测量眼压已得到确认。TIR可以提供个体化的、信息丰富的24小时内眼压过程测量值。同样，在葡萄膜炎条件下，炎症控制（临床TIR）所花费的时间可以为个体患者绘制和/或在不同治疗之间进行比较。

局限性

目前，该框架的局限性在于其依赖于事后分析、TIR阈值缺乏标准化以及需要频繁的数据收集。需要进行前瞻性验证研究来评估可行性、患者相关性以及与长期结局的相关性。

Vision Academy 建议

在评估疾病进程和治疗反应时，应认识到报告一次性终点的局限性。

未来的分析应考虑，除其他指标外，BCVA TIR（即患者BCVA高于某一阈值的时间百分比）。

TIR可应用于形态学参数，作为功能性参数的补充指标。

结论

选择合适的疗效终点在临床试验的整体设计和研究性治疗的未来中起着关键作用。虽然视力终点是药物疗效最重要的决定因素，但新的终点，包括形态学终点，对于评估视网膜疾病治疗的正在进行和未来临床试验的设计具有重要意义。

BCVA TIR可以为眼科学任何临床试验的主要结局和整体视觉功能提供关键信息，不仅是在过程/治疗结束时，也包括疾病过程中发生的视力波动。TIR概念在临床实践中也可作为衡量单个患者疾病进程的指标。它还可以应用于其他终点，例如眼部疾病的形态学和临床终点。

TIR并非旨在取代现有的终点（如BCVA），而是作为一种补充措施，为疾病控制和治疗反应增添时间维度上的洞察。