综述：儿童肿瘤学中的心脏毒性：一项系统性综述和荟萃分析

《Pediatric Research》：Cardiotoxicity in pediatric oncology: a systematic review and meta-analysis

本综述系统评估了人工智能（AI）模型、超声心动图（如整体纵向应变GLS）、血清生物标志物（如肌钙蛋白T、NT-proBNP）及microRNAs（miRNAs）在预测儿童癌症患者化疗相关心脏毒性方面的诊断准确性。分析表明，目前尚无单一方法能可靠地早期检测亚临床心脏功能障碍，而结合影像学、生物标志物和临床数据的多模式诊断策略最具前景。文章强调了标准化定义和协议的迫切需求，并为未来临床监测策略提供了指导。

　　

引言

随着儿童癌症生存率的显著提高，治疗相关的长期副作用，特别是蒽环类药物化疗引起的心脏毒性，已成为一个主要的健康关切。这种心脏毒性是剂量依赖性的，可能导致进行性且通常不可逆的心肌损伤，最终发展为扩张型心肌病和临床显性心力衰竭。因此，早期检测亚临床心脏功能障碍至关重要，以便在损伤变得不可逆之前进行干预。本系统性综述和荟萃分析旨在评估各种诊断工具在预测儿童肿瘤患者化疗相关心脏毒性方面的准确性。

方法

本研究遵循系统综述和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，并在国际系统综述前瞻性注册库（PROSPERO）注册。文献检索截至2023年11月22日，覆盖MEDLINE（通过PubMed）、Embase和Cochrane中央对照试验注册库（CENTRAL）三个数据库。纳入标准包括研究对象为接受或曾接受心脏毒性化疗的儿童癌症患者，评估的预后因素包括超声心动图参数、血清生物标志物、microRNAs（miRNAs）、遗传变异和人工智能（AI）模型。研究质量使用QUAPAS工具进行评估。数据提取和统计分析采用随机效应模型，使用R软件进行。

结果

人工智能模型的预测性能

对三项研究中的AI模型评估显示，其综合预测性能较高，汇总曲线下面积（AUC）约为0.80。

然而，研究间存在显著的异质性（I2=93%），表明模型性能因所纳入的变量（如临床数据、遗传标记、生物标志物、心电图参数）和人群特征而异。尽管某些包含多种变量的复杂模型显示出高达0.89的AUC值，但鉴于数据有限和研究差异，目前尚不能断言AI工具可作为独立的可靠预测手段。

整体纵向应变（GLS）的预测性能

对四项研究中超声心动图参数GLS的分析显示，其总体预测准确性为中等水平，汇总AUC约为0.72。

研究间异质性极高（I2=96%），这主要归因于心脏毒性定义和异常GLS界值的差异。虽然随访亚组的AUC值相对较高且一致（例如0.85和0.91），但基于GLS下降值的亚组则表现出较大变异性。结果表明，GLS单独作为早期心脏毒性的诊断标准并不可靠。

心脏生物标志物的预测性能

对五项研究中心脏生物标志物肌钙蛋白T（cTnT）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）的分析显示，其诊断性能存在变异性。

对于NT-proBNP，由于各研究使用的阈值不同，其汇总受试者工作特征（SROC）曲线显示了灵敏度与特异度的权衡关系。而所有评估肌钙蛋白的研究均使用0.001 ng/mL的标准化阈值，其汇总灵敏度和特异性对应于该特定阈值。这些生物标志物的性能强烈依赖于测量时间和阈值。

MicroRNAs（miRNAs）和高敏肌钙蛋白T（hs-cTnT）的初步证据

对两项小型研究的分析显示了miRNAs的潜力。

一项研究发现miRNA-499（尤其是与miRNA-29b联合时）在不同时间点均表现出较好且一致的预测能力（AUC可达0.90），而另一项研究中的miRNA-1和hs-cTnT仅显示中等预测能力（AUC=0.62）。由于样本量小、方法学差异大，无法进行荟萃分析，miRNAs作为心脏毒性生物标志物的证据尚不充分。

其他有前景的方法

对61项未纳入定量合成的研究的综合分析揭示了其他有前景的监测方法，包括心脏磁共振成像（cMRI）、放射性核素心室造影（RVG）、心肺运动试验（CPET）、新型生物标志物（如生长分化因子15 GDF-15、抗心脏自身抗体）以及遗传风险因素（如SLC28A3、UGT1A6、RARG等基因变异）。然而，方法学的异质性和小样本量限制了这些方法的广泛验证和应用。

讨论

本综述强调，目前尚无单一的诊断工具能够可靠地早期检测儿童化疗引起的心脏毒性。超声心动图（包括GLS）虽是临床监测的基石，但其敏感性有限，且结果不一致。心脏生物标志物（如肌钙蛋白、BNP）的性能受阈值和测量时间影响较大。人工智能模型和microRNAs代表了有前景的新方向，但都需要在更大规模的前瞻性儿科队列中进行进一步验证。

因此，最有效的策略可能是采用多模式诊断方法，结合影像学、生物标志物、功能测试和临床数据，以提高早期检测的敏感性。此外，该领域存在显著的异质性，尤其是在心脏毒性的定义上，迫切需要通过标准化定义和协议来提高研究结果的可比性和临床应用的可靠性。

结论

本系统性综述表明，尚无单一方法能可靠地早期检测儿童化疗引起的心脏毒性。超声心动图往往在损伤较晚阶段才发现异常，而肌钙蛋白和BNP等生物标志物的结果不一致。人工智能模型和microRNAs等新兴工具虽有前景，但缺乏验证和标准化。结合影像学、生物标志物和临床风险因素的多模式策略是目前最有效的方法。亟需标准化定义和方案以指导未来的研究和临床实践。