免疫检查点抑制剂预测性生物标志物研究全景：一项文献计量学分析揭示领域演进与前沿趋势

《Hormones & Cancer》：Mapping the landscape of predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitors a bibliometric analysis

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICIs)疗效预测生物标志物研究领域发展迅速、知识体系庞杂的现状，采用文献计量学方法，系统分析了2011-2025年间9,075篇文献。研究发现中国发文量领先(1,923篇)，但美国在影响力上占优；研究范式从单一标志物(如PD-L1、TMB)转向多组学整合；人工智能(AI)、放射组学和液体活检成为新兴前沿。该研究为精准免疫 oncology 发展提供了重要参考。

　　

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的出现，为癌症治疗带来了革命性的突破，为部分患者带来了长期生存的希望。然而，现实情况是，仅有少数患者能从ICIs治疗中获得持久益处，大多数患者面临原发性或获得性耐药的问题。这种疗效的个体差异巨大，使得寻找能够准确预测ICIs疗效的生物标志物变得至关重要。理想的预测性生物标志物可以帮助医生识别最有可能从治疗中获益的患者，同时避免其他患者承受不必要的毒副作用和经济负担。

尽管像程序性死亡配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）的肿瘤表达、错配修复缺陷/高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）以及高肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）等生物标志物已经在某些癌症类型中得到应用或提出，但它们在实际转化中面临着显著挑战。分析方法的可变性是一个主要问题，例如，PD-L1检测结果会因使用的抗体克隆、评分方法和肿瘤取样部位的不同而产生很大差异，导致患者分层不一致。同样，对于何为“TMB-H”，目前尚无 universal 标准，阈值因测序平台和癌症类型而异。缺乏检测方法的 harmonization（标准化）和肿瘤异质性进一步限制了生物标志物发现的可重复性和普适性。此外，许多其他潜在的生物标志物，如肿瘤内三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）中的B细胞或肠道微生物组组成，虽然与ICI疗效差异相关，但大多仍处于观察性研究阶段，尚未成为经过验证的预测性生物标志物。

鉴于该领域发展迅速、跨学科特点显著，亟需对研究全景进行系统性梳理。在此背景下，王晓东、何静、丁够平等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为“Mapping the landscape of predictive biomarkers for immune checkpoint inhibitors: a bibliometric analysis”的研究论文，旨在通过大规模的文献计量学分析，量化该领域的发表趋势、识别有影响力的研究和新兴主题，并指出知识空白，从而为精准免疫治疗的未来发展方向提供见解。

为了开展这项研究，研究人员采用了严谨的文献检索策略。他们于2025年7月10日从Web of Science核心合集中检索了2011年1月至2025年7月期间发表的相关文献。检索限定在SCI-EXPANDED子库中的英文原创研究文章和综述。通过结合免疫检查点抑制剂和生物标志物两组关键词进行主题和摘要字段检索，初步获得文献记录。经过两位研究人员并行筛选，最终纳入了9,075篇符合标准的出版物进行分析。

在数据分析方面，研究团队运用了多种成熟的文献计量学工具。他们使用R语言（版本4.5.1）及其Bibliometrix包（v5.0.0）进行数据处理和基本统计计算。利用VOSviewer（1.6.20）软件生成国家、机构、作者间的合作网络图谱以及关键词共现网络图谱，并通过其内置的聚类算法识别主要的研究集群和主题领域。此外，还使用CiteSpace（6.4.R1）进行文献共被引分析和关键词突现检测，以识别突然获得高度关注的研究前沿。这些分析方法共同勾勒出ICI预测性生物标志物研究领域的宏观图景。

研究概况

分析显示，2011年至2025年间，共有9,075篇关于ICI预测性生物标志物的合格出版物。这些出版物包含了9,973个独特作者关键词，引用了239,202篇参考文献。平均每篇文章作者数约为9-10人，体现了该领域高度的合作性。平均每篇论文被引约34次，平均被引半衰期为3.2年，表明参考文献大多集中在近三年的研究。

国家发文量分析

中国是该领域研究成果最丰硕的国家，发表了1,923篇论文，其次是美国（1,029篇）。其他主要贡献国家包括日本（700篇）、意大利（684篇）、德国（567篇）等。在国际合作方面，中美合作最为频繁，共有276篇合著论文。国家合作网络分析将65个至少有5篇发表物的国家/地区划分为7个不同的合作集群，其中最大的集群（红色）包含15个国家，显示出高度的互联性。时序叠加图显示，美国和其紧密合作者的发表活动集中在2021年前后，而印度、沙特阿拉伯等国家在研究期的最近几年参与度更高。

机构发文分析

全球约有8,661个机构参与了该领域研究。发文量前20的机构中，中国机构占据12席，美国机构7席，法国机构1席。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心以287篇发文领先。机构合作网络分析（包含105个发文量≥40篇的机构）揭示了四个主要合作集群，其中最大的集群以美国机构为主。时序分析表明，研究早期美国机构（如MD安德森癌症中心）贡献突出，而近年来中国机构的产出和合作显著增加，显示出中国在该领域日益提升的影响力。

发文量与期刊影响力

9,075篇文章发表在1,020种期刊上。发文量最多的前十种期刊中，瑞士期刊占4种，美国3种，英国2种，德国1种。根据2025年影响因子，《Journal for Immunotherapy of Cancer》（美国，IF=10.06）排名第一，但《Cancers》杂志的发文量最多。大多数这些期刊属于JCR Q1/Q2区。

作者影响力分析

该领域共有49,684位研究者贡献了文献。发文量最多的前10位作者均发表了至少25篇相关论文。张利（Zhang Li）以46篇发文领先，其次是张健（Zhang Jian，38篇）。值得注意的是，Kurzrock R的H指数高达116，远高于其他顶尖作者，显示了其卓越的研究影响力。作者合作网络图谱包含了348位发文量≥10篇的作者，形成了20个不同的合作集群，表明存在众多的合作子群体。其中，最高产的作者张利建立了广泛的合作联系，连接了多个集群，是研究网络中的关键连接者。时序分析显示，机构间和国际合作在过去十年中持续扩大。

研究热点分析

高被引文献

被引分析揭示了几篇塑造ICI预测性生物标志物领域的开创性贡献。前十篇被引最高的论文（每篇被引超过1,690次）中，最高被引的是Jiang等（Nat Med 2018；3,452次被引），该研究确立了T细胞功能障碍和排斥的转录组特征作为免疫治疗反应的预测因子。值得注意的是，肿瘤突变负荷（TMB）是前十篇中五篇论文的核心主题。例如，Samstein等（Nat Genet 2019；2,822次被引）验证了TMB作为免疫治疗后生存的跨癌种预测因子；Marabelle等的KEYNOTE-158试验（Lancet Oncol 2020；1,692次被引）提供了前瞻性临床证据，证实了TMB在帕博利珠单抗治疗的实体瘤中的生物标志物效用。此外，Rosenberg等的关键II期试验（Lancet 2016；2,833次被引）证明了atezolizumab（抗PD-L1）在尿路上皮癌中的疗效，凸显了PD-L1表达作为ICI治疗相关的临床生物标志物。Helmink等（Nature 2020；1,725次被引）揭示了肿瘤微环境中的B细胞和三级淋巴结构促进积极的免疫治疗反应。Topalian等（Nat Rev Cancer 2016；2,111次被引）和Johnson等（Nat Rev Dis Primers 2020；2,071次被引）的基础综述也位列前茅。这些高影响力论文共同强调了TMB和免疫微环境特征在ICI生物标志物科学中的首要地位。

引用突现分析

引用突现检测识别出在特定时期内引用频率突然显著增加的文献。分析显示，Sung等的全球癌症统计报告（CA Cancer J Clin 2021）具有最高的突现强度（190.65），其突现期从约2023年持续至2025年，反映了其作为全球癌症发病率和死亡率基础流行病学资源的深远且持续的影响。Marabelle等（Lancet Oncol 2020；突现强度64.85）和Tawbi等（N Engl J Med 2022）的论文也处于活跃的突现阶段，前者推动了TMB作为跨癌种生物标志物的采用，后者则标志着对LAG-3等新一代免疫检查点兴趣的增长。

关键词的频率、聚类及时序趋势

分析共识别出15,990个独特作者关键词。经过语义整合后，保留了出现频率≥20次的656个关键词进行深入分析。这些关键词形成的共现网络可划分为8个主题集群：集群1（212个关键词）涵盖基础免疫机制和肿瘤生物学；集群2（160个关键词）围绕治疗策略和临床背景；集群3（135个关键词）关注治疗结果、毒性和生物标志物发现；集群4（80个关键词）聚焦特定ICI药物和耐药机制；集群5（51个关键词）以基因组不稳定性标志物和创新生物标志物方法为特征；集群6（10个关键词）针对头颈癌；集群7（6个关键词）涉及转化和方法学方面；集群8（2个关键词）则是一个非常狭窄的细分领域。时序叠加图清晰显示了研究重点的演变：早期研究（紫色/蓝色节点，约2011-2015年）主要集中于基础机制和安全性；近期文献（绿色至黄色节点，2018-2025年）则明显转向高级诊断、结果预测和新技术，如机器学习、深度学习、放射组学、人工智能等。关键词频率分布显示，“生物标志物”本身是数据集中出现最频繁的词（n=2545），而“机器学习”（n=640）等新概念也已跻身高频关键词，表明该领域正迅速融合数据科学。

此外，关键词突现分析识别出“胃食管结合部”（gastroesophageal junction）具有最强的突现强度（11.53），并且是唯一在2023-2025年仍处于活跃突现阶段的关键词，表明该肿瘤类型及其相关的生物标志物挑战已成为近期关注的焦点。

讨论与结论

这项首次大规模文献计量学分析（n=9,075篇出版物）全面描绘了ICI预测性生物标志物研究领域的演进图景。地理上，中国在发文量上领先，美国紧随其后，但定性指标显示，有影响力的工作 disproportionately 来自美国和欧洲。国际协作网络反映了这一动态，中美合作最为频繁。

科学上，该领域经历了清晰的范式转变。PD-L1免疫组化、TMB和MSI等基础生物标志物仍然是研究和临床决策的核心支柱。然而，依赖任何单一生物标志物已被证明存在局限，推动着向多维度预测特征的转变。相应地，关键词趋势显示出向先进计算方法（如机器学习、放射组学）的决定性转向。

生物标志物开发的一个主要障碍是研究方法缺乏标准化。例如，不同的PD-L1免疫组化检测会产生非等效结果。同样，Panel-based的TMB检测也缺乏标准化。这些差异削弱了不同实验室和临床试验间生物标志物发现的可比性和验证性。

区分有初步证据支持的假设性生物标志物与经过患者实证验证的生物标志物也至关重要。肠道微生物组是一个有前景但尚属推测性的生物标志物例子，而肿瘤微环境中B细胞富集的三级淋巴结构等特征则已进入验证性生物标志物范畴。

分析还显示，生物标志物研究趋势因肿瘤类型而异，有时与临床需求或监管批准不一致。非小细胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤的研究占主导地位，而胃肠道（GI）癌症尽管全球发病率高且需求未满足，但在生物标志物研究中代表性不足。胃食管结合部肿瘤当前成为“热点”，但临床进展滞后，例如关于PD-L1在该背景下预测价值的持续争议。

最后，尽管进展迅速，但在多组学和AI驱动的生物标志物能够广泛应用于临床实践之前，仍存在巨大的转化障碍。计算模型的临床部署面临算法透明度、可重复性和跨不同患者群体普适性的挑战。

综上所述，这项文献计量学分析定量描绘了2011年至2025年间ICI预测性生物标志物的全球研究全景。它揭示了一个以中国领先的研究产出和美国的显著影响力为特征的领域。概念上，研究主题随时间发生显著变化，从早期强调单一生物标志物转向近期整合多组学数据和计算方法。尽管取得了这些进展，但将预测性生物标志物转化为临床实践仍然充满挑战，包括缺乏标准化检测、平台间结果可变性以及在不同患者群体中验证不足等问题。这项全面的图谱描绘了一个快速演进、全球合作、日益数据驱动，但仍需克服未解转化难题的研究领域。