EBV相关胃癌的临床病理与分子特征分析：揭示其独特生物学行为及精准治疗潜力

《Hormones & Cancer》：Analysis of clinicopathological and molecular characteristics of EBV-associated gastric cancer

本研究针对EBV相关胃癌（EBV-GC）这一特殊分子亚型，通过回顾性分析7例患者的临床病理资料，结合新一代测序（NGS）技术，系统阐述了其以男性优势、上中位好发、溃疡型为主、淋巴基质丰富、PD-L1高表达、PIK3CA/ARID1A高频突变等为代表的独特特征。该研究为EBV-GC的精准诊断及免疫/靶向治疗策略提供了重要依据，对推动胃癌个体化治疗具有重要意义。

　　

胃癌是全球范围内发病率排名第五、死亡率排名第四的恶性肿瘤，具有高度的异质性。2014年，癌症基因组图谱（TCGA）计划将胃癌分为四种分子亚型，其中Epstein-Barr病毒相关胃癌（EBV-GC）约占8%。EBV-GC因其独特的病因学、临床表现和分子特征而备受关注。然而，由于该亚型相对罕见，其详细的临床病理学特征和分子图谱仍需进一步阐明，这对于开发针对性的诊断和治疗方法至关重要。目前，EBV-GC在发病年龄、性别分布、肿瘤位置、淋巴结转移倾向以及对免疫治疗的可能反应性等方面均显示出与其它亚型的差异，但系统性的综合分析，特别是基于新一代测序（NGS）技术的深入分子特征研究仍显不足。因此，深入剖析EBV-GC的独特性，对于实现胃癌的精准分型和个体化治疗具有重要的理论和临床意义。

本研究主要采用了回顾性病例分析的方法。研究人员收集了2020年1月至2024年2月期间在遵义医科大学附属医院病理科确诊的7例EBV-GC患者（经EBER原位杂交证实）的临床资料和组织样本。关键实验技术包括：常规苏木精-伊红（H&E）染色进行病理学评估；免疫组织化学（IHC）检测程序性死亡配体1（PD-L1）、人表皮生长因子受体2（HER2）和错配修复（MMR）蛋白的表达；EBER原位杂交（EBER-ISH）确证EBV感染；以及利用新一代测序（NGS）技术（使用733基因Panel）对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织样本进行体细胞基因突变谱和肿瘤突变负荷（TMB）分析。

临床特征

分析显示，7例EBV-GC患者平均年龄为57岁，男性占绝对优势（85.7%）。肿瘤好发于胃的上部和中部（85.7%），宏观类型以溃疡型为主（85.7%）。肿瘤浸润深度以T2期为主（71.4%），所有病例均处于I-II期，无III-IV期病例，淋巴结转移发生率较低（42.9%），但淋巴血管侵犯较为常见（71.4%）。这些结果表明EBV-GC具有独特的临床特征，如男性好发、倾向于胃近端、早期阶段多见且淋巴结转移率相对较低。

病理学特征

世界卫生组织（WHO）分类中，71.4%的病例被定义为伴淋巴样间质的胃癌（GCLS）。根据Lauren分型，42.9%为弥漫型。显微镜下，肿瘤常表现为小的癌巢被丰富的淋巴细胞间质所包绕。免疫表型分析显示，所有病例EBER-ISH均为阳性（100%），85.7%的病例显示PD-L1（CPS/TPS）阳性表达。57.1%的病例其肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度较高（≥27.5%）。所有病例HER2表达为阴性，且均为微卫星稳定（MSS）状态，错配修复功能完整（pMMR）。这些发现揭示了EBV-GC典型的病理学形态和免疫微环境特征，即富含淋巴细胞和免疫检查点分子PD-L1的高表达。

内镜与大体特征

内镜下，85.7%的病例表现为溃疡型病变。EBV侵犯深部黏膜下层导致癌组织周围出现显著的淋巴组织（淋巴样间质），形成特征性的黏膜下肿瘤样隆起。

显微镜下特征

组织学上，肿瘤细胞排列成细梁状、微囊状或原始管状结构，癌巢被大量淋巴细胞间质所分割。部分病例也可观察到伴有良好腺管形成的区域。

EBER原位杂交

EBER-ISH检测显示，EBER信号均匀、弥漫地表达于肿瘤细胞核内，而间质浸润的淋巴细胞及周围正常黏膜上皮细胞均为阴性。这是诊断EBV-GC的金标准。

PD-L1表达

使用SP263抗体进行免疫组化检测，发现在EBV-GC中，肿瘤细胞（TC）和免疫细胞（IC）的细胞膜均可见PD-L1阳性染色。

分子特征

NGS基因突变分析显示，EBV-GC中最常见的基因突变是PIK3CA（42.8%）和ARID1A（42.8%），其次为PTEN（14.3%）、SMAD4（14.3%）、RAD50（14.3%）和NRAS（14.3%）。值得注意的是，TP53、ERBB2（HER2）、EGFR基因均未发生突变。所有病例均为MSS，未发现错配修复缺陷（dMMR）。一名患者（14.3%）表现出高肿瘤突变负荷（TMB-H，≥10 muts/Mb）。研究结果表明，PIK3CA和ARID1A突变是EBV-GC的关键分子事件，而TP53突变、HER2扩增/突变和MSI则罕见。

治疗与随访

7例患者中，6例行胃癌根治术，1例因肿瘤穿孔行姑息性切除。中位随访时间至2024年7月2日，6例患者存活，其中5例无病生存（7-30个月），1例失访但无症状报告。1例T3期伴有肿瘤穿孔的患者在随访6个月后死亡。总体而言，EBV-GC患者表现出较好的预后，尤其是在早期诊断和手术切除后。

本研究通过对7例EBV-GC的系统分析，全面揭示了其独特的临床病理和分子特征。EBV-GC好发于相对年轻男性，多位于胃上中部，常呈溃疡型，病理上多表现为伴淋巴样间质的胃癌（GCLS），富含肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），且PD-L1表达阳性率高。分子层面，其特征性的PIK3CA和ARID1A高频突变，而TP53突变、HER2阳性及MSI则罕见。这些发现具有重要的临床意义：首先，EBV-GC独特的病理特征（如GCLS和丰富TILs）应引起临床医生和病理学家的重视，提示需进行EBV检测以明确诊断。其次，PD-L1的高表达和TILs的富集提示EBV-GC可能对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗敏感，为晚期患者提供了新的治疗方向。再者，高频的PIK3CA突变提示这部分患者或可从PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂中获益。此外，RAD50等同源重组（HR）相关基因的突变提示其对铂类化疗的潜在敏感性。本研究强调了结合病理学检查、免疫表型分析和NGS技术对EBV-GC进行精准诊断和指导治疗决策的重要价值，为推进该胃癌特殊亚型的个体化精准治疗策略奠定了基础。