18F-FAP-2286与18F-FDG PET/CT头对头比较诊断透明细胞肾细胞癌的前瞻性研究：揭示新型分子影像探针的优越性

《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》：Head-to-head comparison of 18F-FAP-2286 PET/CT and 18F-FDG PET/CT in the diagnosis and staging of clear cell renal cell carcinoma: a prospective study

本研究针对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）传统影像诊断中18F-FDG PET/CT因肾脏生理性排泄导致信噪比低的临床难题，创新性地开展了18F-FAP-2286与18F-FDG PET/CT的头对头比较研究。结果显示18F-FAP-2286在原发性病灶、肿瘤血栓、淋巴结转移和远处转移（肺、肝、骨）的检测中均表现出更高的肿瘤背景比（TBR），使18.18%的患者TNM分期上调并改变了治疗方案，为ccRCC精准诊疗提供了新的影像学生物标志物。

在泌尿系统肿瘤领域，透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）作为最常见的肾癌亚型，占所有肾细胞癌病例的75%，却导致了90%的相关死亡。令人担忧的是，约30%的患者在初诊时已发生远处转移，其五年生存率从局部病变的93%骤降至转移性病变的12%。这一严峻现状凸显了ccRCC早期精准诊断和分期的迫切需求。

目前临床常用的18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）在多数恶性肿瘤评估中表现优异，但在ccRCC诊断中却面临尴尬境地。由于FDG通过泌尿系统排泄，导致正常肾组织与本底对比度降低，加之ccRCC中葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）表达较低，使得18F-FDG PET/CT对ccRCC的诊断效能有限。这一技术瓶颈促使研究人员寻找更具特异性的分子影像靶点。

近年来，成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP）作为癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）的标志物受到广泛关注。FAP在超过90%的上皮性肿瘤微环境中过度表达，为肿瘤靶向成像提供了新思路。FAP-2286作为一种新型环肽类FAP靶向剂，相比小分子FAP抑制剂（FAPIs）具有更高的肿瘤摄取和保留特性，且主要通过肝胆途径排泄，肾脏积累较少，这些特性使其成为ccRCC影像评估的理想候选者。

为此，中国医科大学附属第一医院核医学科的研究团队在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上发表了一项前瞻性研究，首次头对头比较了18F-FAP-2286 PET/CT与18F-FDG PET/CT在ccRCC诊断和分期中的价值。

研究团队采用了多项关键技术方法：通过前瞻性队列设计，纳经病理确诊或疑似ccRCC的22例患者（20例初治、2例复发），所有患者在2周内完成两种PET/CT检查；使用西门子Biograph mCT扫描器进行图像采集，确保两种显像剂采用相同的扫描参数和重建算法；由两名核医学专家独立评估图像参数，采用病理结果和至少3个月临床随访作为金标准；定量分析包括最大标准化摄取值（SUV_max）、肿瘤背景比（TBR）、FAP肿瘤体积（FTV）/代谢肿瘤体积（MTV）和总病灶FAP（TLF）/总病灶糖酵解（TLG）等指标。

分析与评估原发性ccRCC

研究共评估了23个原发性ccRCC病灶（1例患者有4个病灶）。18F-FAP-2286 PET/CT对原发性ccRCC的检出率为82.6%，略高于18F-FDG PET/CT的78.3%。虽然两种显像剂在病灶SUV_max上无显著差异[8.4(4.7-17.2) vs. 6.6(4.9-19.4)；P=0.965]，但18F-FAP-2286的TBR显著更高[2.8(1.9-5.4) vs. 1.6(1.1-3.8)；P=0.019]，表明其具有更好的靶本底对比度。

特别值得注意的是，对于3个经手术证实的肿瘤血栓病灶，18F-FAP-2286 PET/CT的检出率达到100%，显著高于18F-FDG PET/CT的33.3%。同时，18F-FAP-2286在肿瘤血栓中的SUV_max（4.0±0.4 vs. 2.5±0.3；P=0.049）和TBR（3.4±0.4 vs. 1.4±0.3；P=0.014）均显著更高，显示出在评估肿瘤静脉侵犯方面的明显优势。

评估淋巴结转移

在11例发生淋巴结转移的患者中，共确诊66个转移淋巴结。18F-FAP-2286 PET/CT的检出率为98.5%，与18F-FDG PET/CT的97%相当。然而，18F-FAP-2286在转移淋巴结中的SUV_max[13.7(10.8-18.3) vs. 11.0(7.3-16.4)；P=0.043]和TBR[10.4(8.0-13.3) vs. 5.7(3.4-8.7)；P<0.001]均显著高于18F-FDG，表明其对淋巴结转移灶具有更高的亲和力和更好的对比度。

远处转移评估

研究在12例患者中检测到138处远处转移灶（肺97处、肝5处、骨36处）。对于肺转移，18F-FAP-2286 PET/CT的检出率显著高于18F-FDG PET/CT[96.9%(94/97) vs. 83.5%(81/97)；P=0.002]，特别是对于≤1cm的小结节[95.5%(64/67) vs. 77.6%(52/67)；P=0.002]。18F-FAP-2286的TBR也显著更高[2.2(1.5-3.3) vs. 1.7(0.8-4.2)；P=0.005]。

对于肝转移，18F-FAP-2286 PET/CT检出率为100%(5/5)，高于18F-FDG PET/CT的80%(4/5)，且TBR显著更高（10.1±2.3 vs. 4.7±0.6；P=0.008）。对于骨转移，18F-FAP-2286 PET/CT的检出率[97.2%(35/36) vs. 80.6%(29/36)；P=0.042]、SUV_max[14.2(7.9-22) vs. 8.4(4.7-12.2)；P<0.001]和TBR[9.5(5.3-14.9) vs. 4.0(2.0-5.8)；P<0.001]均显著优于18F-FDG PET/CT。

患者管理影响

18F-FAP-2286 PET/CT额外检出了24处病灶（2处肿瘤血栓、1处淋巴结转移、15处肺转移和6处骨转移），导致18.18%(4/22)的患者TNM分期上调并改变了治疗方案。例如，一名70岁男性患者因18F-FAP-2286检测到肋骨转移而由T3bN0M0分期上调至T3bN0M1，治疗计划相应从单纯根治性肾切除术调整为联合系统治疗。

本研究证实了18F-FAP-2286 PET/CT在ccRCC诊断和分期中的显著优势。其卓越性能主要归因于FAP在ccRCC肿瘤微环境中的高表达，以及18F-FAP-2286本身的高亲和力和有利的药代动力学特性。相比18F-FDG，18F-FAP-2286在保持高肿瘤摄取的同时，具有更低的肾脏本底，从而提供了优异的靶本底对比度。

更重要的是，FAP-2286作为一种诊疗一体化（theranostic）探针，可标记治疗性核素（如¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac）用于靶向放射治疗，为晚期ccRCC患者提供了新的治疗选择。初步临床研究显示，¹⁷⁷Lu-FAP-2286肽受体放射性核素治疗（PRRT）在多种晚期肿瘤中表现出可接受的安全性和令人鼓舞的疗效。

尽管本研究存在样本量有限、单中心设计和对转移灶主要依赖影像学随访确认等局限性，但其结果明确支持18F-FAP-2286 PET/CT作为ccRCC影像评估的有效工具。未来研究应扩大样本量，纳入更多非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）亚型，并与其它新兴靶向探针（如靶向碳酸酐酶IX-CAIX或前列腺特异性膜抗原-PSMA的探针）进行直接比较，进一步明确18F-FAP-2286在肾癌诊疗中的定位。

总之，这项头对头比较研究为ccRCC的精准影像诊断提供了高级别证据，推动了个体化治疗决策的发展，同时为FAP靶向诊疗一体化在实体瘤中的应用开辟了新途径。