综述：又一种纤毛疾病？揭示胆道闭锁的纤毛基础

《Hepatology International》：Another ciliopathy? Uncovering the ciliary basis of biliary atresia

胆管闭锁（BA）病因复杂，近期研究揭示初级纤毛功能障碍是核心机制。通过整合基因组学（PKD1L1、KIF3B等）、组织学（胆管细胞纤毛异常）、类器官及动物模型（斑马鱼、小鼠）数据，证实纤毛发育异常导致胆管形态形成障碍，并通过Hedgehog信号通路加剧疾病进展。该综述为早期诊断和靶向治疗提供理论依据。

　　

摘要

背景

胆道闭锁（BA）是一种罕见但严重的新生儿胆管疾病，其特征是胆管逐渐发生纤维炎症性阻塞，最终导致肝功能衰竭并需要肝移植。尽管进行了大量研究，但其病因仍不甚明了。最新研究发现，初级纤毛——这些单独存在的、基于微管的细胞器负责调节发育信号通路——在综合征型和非综合征型胆道闭锁的发病机制中起着核心作用。

方法

我们系统地回顾了遗传学、组织学、类器官模型和动物模型研究，以探讨初级纤毛在胆道闭锁中的作用。证据来源于全基因组关联研究、测序分析、组织水平的纤毛评估以及在模式生物中的功能扰动实验，从而整合了目前对纤毛缺陷及其在胆道闭锁中机制作用的理解。

结果

遗传分析发现了与纤毛相关的基因中的常见和罕见变异，包括多囊蛋白1类似1（PKD1L1）、动力蛋白家族成员3B（KIF3B）、四肽重复结构域17（TTC17）以及纤毛生成和平面极性效应器（CPLANE）复合体成员——尤其是在具有侧向缺陷的胆道闭锁患者中。对胆道闭锁肝脏组织的组织学评估显示，胆管细胞的纤毛长度缩短、方向异常或缺失；而从患者身上提取的类器官也再现了这些结构异常以及上皮极性的紊乱。在斑马鱼和小鼠模型中的功能研究表明，纤毛基因的缺失会损害胆管形态形成，延缓胆汁排泄，并引发进行性胆管病变，这与人类胆道闭锁的临床表现高度相似。对依赖纤毛的信号通路（包括Hedgehog（Hh）通路的干扰）进一步加剧了疾病表现，突显了纤毛功能障碍的致病作用。

结论

综合这些发现，支持将胆道闭锁视为一种与纤毛相关的发育障碍的观点。本综述为疾病机制提供了新的见解，并为推进胆道闭锁的早期诊断、风险分层和针对性治疗策略奠定了基础。