TREML2通过TLR9调控小胶质细胞髓鞘碎片吞噬在慢性脑缺血中的作用及机制研究

《Inflammation》：TREML2 Modulates Microglial Phagocytosis of Myelin Debris via TLR9 in Chronic Cerebral Ischemia

本研究针对慢性脑缺血引发的脱髓鞘病变，首次揭示TREML2受体通过调控TLR9通路影响小胶质细胞吞噬功能的新机制。研究人员通过动物模型和细胞实验证实，抑制TREML2能促进小胶质细胞M2型极化并增强髓鞘碎片清除能力，显著改善认知功能障碍。该发现为治疗血管性认知障碍提供了新的潜在靶点，论文发表于《Inflammation》2026年第49卷第4期。

　　

当我们谈论中风后遗症时，很少有人会注意到慢性脑缺血这个"隐形杀手"。它就像大脑的供血系统悄悄发生了"交通堵塞"，虽然不会立即造成毁灭性打击，但长期的供血不足会逐渐侵蚀神经系统的健康。其中最令人担忧的后果之一就是脱髓鞘病变——神经纤维外面的绝缘层"电线皮"开始破损，导致神经信号传输变得杂乱无章，最终引发认知功能下降。

在这场大脑的"保卫战"中，小胶质细胞扮演着双重角色。它们既是大脑的"清道夫"，负责清除受损的髓鞘碎片，又可能过度激活引发炎症反应。近年来，科学家发现了一个新的关键角色——TREML2（髓系细胞触发受体样蛋白2），这个表达在小胶质细胞上的炎症相关跨膜受体，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中已经显示出重要作用。但是，它在慢性脑缺血中究竟扮演什么角色？这成为了研究人员迫切想要解答的科学问题。

南京医科大学的研究团队决心揭开这个谜团。他们发现，在慢性脑缺血环境下，小胶质细胞中的TREML2表达显著上调，这提示它可能参与了缺血性脑损伤的病理过程。更令人兴奋的是，当研究人员通过基因敲除技术消除TREML2后，小鼠的脱髓鞘病变明显减轻，认知功能也得到了显著改善。这就像找到了一个控制大脑炎症反应的"调节开关"。

研究人员采用了几项关键技术方法：通过双颈动脉狭窄(BCAS)手术建立慢性脑缺血动物模型；利用钴氯化物(CoCl₂)处理原代小胶质细胞模拟缺氧条件；采用免疫荧光染色和蛋白质印迹分析检测髓鞘完整性标志物MBP（髓鞘碱性蛋白）和MAG（髓鞘相关糖蛋白）；通过Morris水迷宫和Y迷宫评估认知功能；使用PCR阵列筛选吞噬相关基因；通过慢病毒转导进行TLR9基因敲低实验。

慢性脑缺血诱导脑内脱髓鞘

研究人员通过BCAS手术建立慢性脑缺血模型，发现模型小鼠胼胝体区域的MBP和MAG表达显著降低，证明慢性脑缺血确实导致了髓鞘结构的破坏。

活化小胶质细胞参与慢性脑缺血后髓鞘碎片的清除

研究发现，慢性脑缺血后小胶质细胞标志物Iba-1表达增加，且MBP与Iba-1共定位区域显著扩大，表明活化的小胶质细胞正在吞噬髓鞘碎片。体外实验进一步证实，CoCl₂处理的缺氧条件能增强小胶质细胞对髓鞘的吞噬能力。

小胶质细胞TREML2在慢性脑缺血中上调

免疫荧光染色显示TREML2与Iba-1具有良好的共定位，且在BCAS手术后共定位区域显著扩大。体外实验中，CoCl₂处理也能上调原代小胶质细胞中TREML2的表达。

Treml2缺失改善慢性脑缺血诱导的脱髓鞘和认知缺陷

通过CRISPR/Cas9技术构建的Treml2基因敲除(KO)小鼠显示，基因缺失能部分逆转BCAS引起的MBP水平下降。行为学实验表明，Treml2-KO小鼠在Morris水迷宫和Y迷宫测试中的表现显著优于野生型BCAS小鼠，证明其认知功能得到改善。

Treml2缺失促进小胶质细胞M2型极化并促进髓鞘碎片吞噬

基因表达分析显示，Treml2-KO小鼠脑中M1型极化标志物（iNOS、NLRP3）表达降低，而M2型极化标志物（ARG-1、CD206）表达升高。体外实验进一步证实Treml2缺失能增强小胶质细胞对髓鞘的吞噬能力。

TREML2通过TLR9调控小胶质细胞髓鞘碎片吞噬

PCR阵列筛选发现，在90个吞噬相关基因中，TLR9在Treml2-KO小鼠中上调最为显著。通过慢病毒介导的TLR9敲低实验证实，TLR9是TREML2调控小胶质细胞吞噬功能的关键下游分子。

这项研究首次阐明了TREML2在慢性脑缺血中的重要作用机制。研究发现不仅证实了TREML2通过TLR9通路调控小胶质细胞吞噬功能的新机制，更重要的是为治疗血管性认知障碍提供了新的潜在治疗靶点。脱髓鞘病变作为多种神经系统疾病的共同病理特征，该研究的发现还具有更广泛的临床意义。虽然TREML2与TLR9的具体相互作用方式仍有待进一步研究，但本研究无疑为理解小胶质细胞在脑缺血中的双重角色提供了新的视角，为开发针对TREML2的靶向治疗策略奠定了坚实的理论基础。

值得注意的是，由于TREML2在肺、脾、心脏等多个器官中均有表达，未来研究还需要评估系统性TREML2抑制可能带来的副作用。然而，这些挑战并不能掩盖本研究的重要价值——它成功地将一个原本在阿尔茨海默病领域备受关注的受体与缺血性脑损伤联系起来，为神经炎症研究开辟了新的方向。随着后续研究的深入，针对TREML2的干预策略有望成为治疗慢性脑缺血及相关认知障碍的有效手段。