靶向CDK12/13可诱导有丝分裂停滞，从而克服对KRASG12C抑制剂的耐药性 现已上市销售

《Cancer Research》：Targeting CDK12/13 Drives Mitotic Arrest to Overcome Resistance to KRASG12C Inhibitors Available to Purchase

KRAS G12C 抑制剂耐药性与 CDK12/13 抑制剂协同作用机制研究。发现 SR-4835 通过抑制 DNA 修复基因及 G2/M 检查点失活，增强对耐药细胞的敏感性，联合 sotorasib 可产生协同抗肿瘤效应。该策略为克服 KRAS 靶向治疗耐药提供新思路。

　　

摘要

获得性耐药性的出现限制了KRAS^G12C抑制剂在肺癌患者中的疗效。临床前模型系统的实验以及对接受这些抑制剂治疗的患者进行的回顾性分析均表明，在对KRAS^G12C抑制剂产生耐药性的肺癌中，DNA修复途径和G₂/M激酶的激活较为常见。在这项研究中，我们发现几种对sotorasib产生耐药性的KRAS^G12C突变细胞系对CDK12/13选择性抑制剂SR-4835具有共同的脆弱性。在一对KRAS^G12C突变亲本细胞系和sotorasib耐药细胞系中，CDK12/13的抑制作用会抑制DNA修复基因的表达并诱导有丝分裂停滞，而在sotorasib耐药细胞中，这种效应因G₂/M检查点的失活和TP73致癌异构体的抑制而加剧。同时使用sotorasib和SR-4835进行治疗可产生叠加效应，并抑制对任一抑制剂的获得性耐药性的发展。这种抑制剂组合会导致G₁和G₂/M通路的同时停滞，而且新出现的耐药细胞群体对SR-4835的敏感性增强，从而在细胞培养和小鼠模型中延长了反应持续时间。这些结果支持将KRAS抑制剂和CDK12/13抑制剂联合使用，以延长KRAS突变肺癌患者的反应持续时间。对sotorasib产生耐药性的患者可能受益于后续使用CDK12/13抑制剂进行单药治疗，其中第一种抑制剂已最近进入临床试验。因此，靶向CDK12/13为克服或预防KRAS抑制剂耐药性提供了一种有前景的策略。

意义：

CDK12/13是一个有效的治疗靶点，可以防止对KRAS^G12C抑制剂的获得性耐药性的产生，并用于治疗已经产生耐药性的癌症，为优化KRAS突变肿瘤的治疗提供了联合疗法。

参见Solanki及其同事的相关文章，第XX页

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