神经影像在精神病学中的困境与出路：从群体差异到个体化精准医疗的跨越

《The British Journal of Psychiatry》：Why doesn’t neuroimaging work in psychiatry?

半个世纪的神经影像研究深化了我们对精神疾病机制的理解，却未能转化为临床实践工具。本文深入剖析了神经影像学在精神病学中临床转化受阻的根源，指出未来方向在于采用严谨的、基于机制的多模态整合方法，将神经影像与计算模型、临床结局相结合，真正实现连接大脑、行为与治疗的精准精神病学。

　　

自计算机断层扫描（CT）问世以来的五十年间，神经影像技术经历了从正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）到功能磁共振成像（fMRI）和弥散成像的飞速发展。人们曾满怀期待地认为，这些能够“透视”大脑的先进工具必将揭示精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症等主要精神疾病的潜在病理生理学机制。然而，尽管积累了成千上万的研究，神经影像学对日常临床实践的影响却微乎其微。这巨大的期望与现实之间的鸿沟究竟从何而来？发表在《The British Journal of Psychiatry》的这篇编辑部文章，由Robert A. McCutcheon、Sameer Jauhar和Toby Pillinger共同执笔，深刻反思了这段历程，并为未来指明了方向。

文章开篇以精神分裂症的研究史为例，揭示了神经影像学贡献与局限并存的状态。早在1976年，Eve Johnstone团队通过CT发现精神分裂症患者的脑室扩大，首次将疾病的生物学基础牢固地定位于颅内。随后，PET研究深化了我们对多巴胺功能失调的理解，表明抗精神病药物虽阻断突触后多巴胺受体，但驱动阳性精神病症状的是突触前多巴胺能亢进。任务态MRI揭示了广泛的皮质和皮质下功能异常，而静息态fMRI和弥散加权成像则发现了大规模功能和结构网络组织的改变。这些发现无疑极大地丰富了我们对疾病和治疗机制的认知。然而，核心矛盾在于：在群体水平上，患者与健康对照存在显著差异；但在个体水平上，二者的分布存在大量重叠，导致神经影像无法为具体患者的诊断或治疗方案选择提供可靠依据。

那么，为何在取得如此多进展后，研究发现对于临床应用而言仍然如此“模糊”？问题究竟出在工具、诊断概念本身，还是研究设计上？作者从多个维度进行了剖析。

首先，技术限制依然存在。我们无法在活体人脑中大规模记录单个神经元的活动，也无法伦理地进行活体皮层活检。分子影像强大但稀疏、昂贵且靶点有限。对于fMRI等功能性测量，可能需要远超当前规模的超大数据集。尽管公共影像数据库在不断扩张，但其规模仍远落后于那些带来遗传学革命性发现的样本量。但作者也引用研究指出，即便拥有数千人的样本，可靠的大脑-行为个体间关系仍难以捕捉，暗示单纯扩大样本量可能并非解决之道。

其次，精神疾病综合征本身具有异质性和维度性。症状和神经生物学特征跨越了传统的诊断界限，其背后的神经生物学“病理”或许更适合被概念为正常大脑变异连续维度上的偏离，而非绝对的疾病状态。对于多数精神疾病患者而言，类似淀粉样斑块或抗NMDA受体的抗体那样明确的病理标志物可能根本不存在。在许多情况下，精神疾病 morbidity 或许应理解为完好组织内的适应不良动力学，即学习、控制和推断过程中的“软件”问题。影像学可以探查这些问题，但可能需要多模态方法，并结合形式化行为算法的计算模型。

研究设计方面，大样本是获得稳健发现的关键，而深入的样本表征（即精细表型分析）对于剥离疾病相关效应与环境混杂因素（如社会逆境、创伤、睡眠、物质使用和用药史）至关重要。作者指出，在临床环境中，神经影像最有价值的应用可能并非诊断，而是治疗个性化。当前旨在开发治疗反应生物标志物的研究，通常利用基线扫描来预测治疗后的症状变化。然而，这种方法主要识别的是普适的预后标志物（即无论接受何种治疗都会好转的患者），而非差异性的治疗效应（即谁更能从药物A而非B中获益）。缺乏恰当的设计和分析框架，能够指导临床决策的预测因子将遥不可及。

面对这些挑战，作者并未止步于批判，而是提出了构建未来路线的具体建议。

主要关键技术方法

本研究为观点性论述，未涉及具体的实验操作。其论证基于对过去五十年神经影像学研究（包括CT、PET、MRI、fMRI、弥散成像等）的系统性回顾与批判性分析，并引用了大量利用大型影像数据库（如UK Biobank等）和电子健康记录进行关联分析的研究证据。核心方法论主张包括：倡导将影像生物标志物嵌入随机对照试验框架；强调深度表型、多模态整合（结合分子、数字和行为标记）与纵向设计；推崇计算精神病学方法，利用计算模型链接算法行为描述与神经实现；以及利用比较神经解剖学和功能对齐方法进行跨物种映射，以连接细胞机制与系统水平动力学。

研究结果与讨论

（a） 重新瞄准临床效用性

作者强调，研究起点应是一个务实的临床问题：这项测量是否会改变临床决策？为实现有真正实用价值的精准医学，影像生物标志物的开发应嵌入随机试验中。结合适当的分析框架（如Meta-learners），方能检测差异治疗效应，而非简单的预后关联。

（b） 深度表型与多模态时间整合

社会决定因素不应仅被视为混杂因素，而应作为因果链的组成部分被精确测量和建模。同样，影像学应与学习、信念更新和控制的计算模型相结合。这个“中间层”能将行为的算法描述与神经实现联系起来，锐化假设，并提高超越症状分类的可解释性。从神经病学、痴呆等其他生物医学领域获得的经验表明，进步有赖于多模态整合——将神经影像与分子、数字和行为标志物相联系，而非追求单一模态的突破。此外，大多数影像发现是横断面的，而捕捉个体内轨迹的纵向成像，尤其当与通过电子健康记录易于获取的长期临床结局整合时，可能更具信息量。

（c） 靶点参与和药效学

影像学已在药物开发中体现价值，如验证靶点参与、量化剂量-占据关系、描绘下游网络效应。这些方法能提高成功候选化合物的筛选几率，优化给药方案。超越受体占据，多模态成像可阐明药物干预如何向临床相关方向重塑神经生物学。

（d） 构建跨物种的机制桥梁

跨物种映射为药物发现和病理生理学洞察带来希望。比较神经解剖学和功能对齐方法正开始勾勒跨物种的同源皮质和皮质下回路，实现动物模型与人类影像发现间的形式化转换。通过将人类影像特征锚定于保守的生物学基础，这些方法有助于连接细胞机制与系统水平动力学。此类基于生物学的框架可补充“生物学优先”的聚类方法（即通过共享神经生物学机制而非症状相似性定义患者亚组）。当与计算模型和扰动范式（如药理学挑战或神经调控）结合时，这种物种间对齐能阐明联系分子、回路和行为水平的因果通路，最终支持基于机制的药物发现。

（e） 提升方法学严谨性

包括扩大样本量、预注册分析、使用透明 Harmonised 的分析流程、外部验证模型、共享数据与代码、发表阴性结果。这些任务虽不易，却是任何工具进入临床前的必备条件。

（f） 保持理性，不盲从炒作

作者提醒，类器官、单细胞测序、Neuropixels等新兴工具虽提供了前所未有的细胞和分子细节访问能力，但在将观察链接到行为和临床现象方面面临更大挑战。它们同样存在小样本、选择性样本、高维数据等统计陷阱。神经影像尽管不完美，仍是目前最成熟的活体系统水平研究方法之一。其未来将更少依赖于技术新颖性，而更多取决于能否严谨整合多种方法，以追求具有临床意义的问题。

结论与意义

本文的论述建立在这样一个基本信念之上：行为和意识体验源于神经生物学，因此神经影像学必将在精神病学中占有一席之地。即使病因主要是社会性的，大脑也很可能承载着经历的“结与疤”。测量活体大脑有助于理解并最终解开这些结。神经影像已经重塑了精神病学的概念版图并影响了药理学。然而，除少数例外，它仍远离临床。这种距离反映了我们工具的局限、我们构建体的复杂性与异质性，以及我们设计和度量指标的弱点。尽管如此，神经影像能够——而且应该——成熟为其本应成为的样子：一套严谨的方法体系，逐例连接大脑、行为与治疗，最终为精神病学实践带来实质性的变革。这篇深刻的反思不仅为领域内研究者提供了清晰的路线图，也促使整个社会对精神疾病生物医学研究的复杂性与长期性抱有更理性的期待。