罗伊氏乳杆菌缓解应激性焦虑的神经免疫机制：基于动物实验的系统评价

《Gut Microbiome》：THE THERAPEUTIC EFFECTS OF LACTICASEIBACILLUS RHAMNOSUS ON STRESS-INDUCED ANXIETY: A SYSTEMATIC REVIEW OF EVIDENCE FROM ANIMAL STUDIES

本刊推荐：为探索益生菌干预应激性焦虑的新策略，研究人员系统评价了罗伊氏乳杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）在动物模型中的疗效。结果表明该菌株（尤其JB-1株）可通过调节HPA轴、GABAA/GABAB受体、5-HT代谢及肠道菌群等多重通路发挥抗焦虑作用，为靶向脑肠轴的焦虑治疗提供了 preclinical 证据。

　　

现代社会中心理压力水平的显著上升已成为重大社会负担，慢性压力会诱导下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度活跃，导致糖皮质激素如皮质酮持续升高，这是焦虑障碍的典型特征。尽管苯二氮?类、三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等药物是常见疗法，但存在认知功能损害和药物依赖等不良反应。由于疗效差异和复发率高，开发替代疗法迫在眉睫。近年来，微生物群-肠-脑（MGB）轴在心理健康中的作用备受关注，肠道菌群失调与焦虑障碍的发生密切相关。罗伊氏乳杆菌（Lacticaseibacillus rhamnosus）作为一种革兰阳性益生菌，因其耐胃酸和胆汁盐的特性而能在胃肠道定植，并通过其显著的免疫调节和神经活性作用成为精神疾病治疗的潜在候选者。为此，研究人员在《Gut Microbiome》发表了系统评价，旨在评估罗伊氏乳杆菌在缓解应激诱导焦虑方面的治疗潜力。

本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，在2011年至2024年间系统检索了PubMed、Embase和Scopus数据库。通过严格的纳入排除标准筛选出15项符合要求的动物研究，主要涉及小鼠、大鼠和母鸡模型。采用动物实验系统评价中心（SYRCLE）偏倚风险评估工具对研究质量进行评价。关键方法包括通过慢性不可预见温和应激（CUMS）、社会挫败应激、母幼分离等范式构建焦虑模型；通过高架十字迷宫（EPM）、旷场实验（OFT）和明暗箱测试等行为学实验评估焦虑样行为；利用磁共振波谱（MRS）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和实时定量PCR等技术分析神经内分泌、免疫和微生物组等相关指标。

3.1 研究选择

本研究采用结构化叙事综合法而非荟萃分析。最终纳入15项原创性研究文章，包括7项小鼠研究、5项大鼠研究和3项母鸡研究。

3.2 行为学范式

在15项研究中，有12项研究表明，与安慰剂组相比，接受罗伊氏乳杆菌治疗的压力动物焦虑水平显著降低。最常用的焦虑评估方法分别是高架十字迷宫（EPM；n=10）和旷场实验（OFT；n=9）。7项使用EPM的研究中有7项观察到治疗动物开放臂停留时间和进入次数显著增加。9项使用OFT的研究中有6项报告治疗动物探索行为增加且趋壁性减少。在母鸡模型中，两个研究报道罗伊氏乳杆菌治疗显著降低了啄羽行为（SFP）频率。

3.3 菌株与治疗方案

最常用的菌株是JB-1（n=8），其次是HN001（n=2）和LGG（n=2）。治疗剂量范围从1×10⁷CFU到1×10¹⁰CFU，治疗周期从3周到10周不等。

3.5.1 行为学评估

罗伊氏乳杆菌在压力动物中显示出一致的抗焦虑作用。JB-1菌株在8项研究中的7项表现出最一致的行为改善。治疗还使母鸡的产蛋量恢复健康水平。

3.5.2 生化评估

3.5.2.1 神经递质、受体和HPA轴

4项研究报告罗伊氏乳杆菌显著降低血清皮质酮水平、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）及其受体表达。4项研究显示治疗逆转了压力引起的多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和色氨酸水平的降低。4项研究观察到γ-氨基丁酸（GABA）及其受体（GABA_Aα2和GABA_B1b）表达改变，治疗可逆转这些变化。治疗还正常化了压力引起的谷氨酸、谷氨酰胺、谷胱甘肽和N-乙酰天冬氨酸（tNAA）水平降低。

3.5.2.2 免疫介质与炎症

4项研究注意到治疗动物细胞毒性T细胞、辅助性T细胞和调节性T细胞（T_REG）显著增加，而Ly6C^hi单核细胞、单核细胞趋化蛋白CCL2和小胶质细胞表达降低。治疗显著抑制了白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎标志物，并提高了脑源性神经营养因子（BDNF）水平。

3.5.2.3 上皮屏障完整性

2项研究指出压力动物脑和肠组织中的紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin、Claudin-1和Claudin-5）表达减少，罗伊氏乳杆菌治疗恢复了这些蛋白水平（Claudin-1除外）。治疗还降低了肠道上皮通透性，改善了肠道绒毛形态。

3.5.2.4 微生物群组成与微生物代谢物

7项研究报告罗伊氏乳杆菌治疗纠正了压力诱导的肠道菌群失调，增加了厚壁菌门（Firmicutes）、粪杆菌属（Faecalibacterium）和乳酸杆菌属（Lactobacillus）等有益菌群，降低了变形菌门（Proteobacteria）和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）等有害菌群。治疗提高了丁酸水平，并调节了多种微生物衍生代谢物。

本研究提供了罗伊氏乳杆菌在动物模型中对抗应激诱导焦虑的临床前证据。该益生菌通过多重机制发挥抗焦虑作用，包括调节HPA轴功能、平衡神经递质系统、发挥抗炎效应以及维护肠道屏障完整性。值得注意的是，抗焦虑效果呈现菌株特异性，其中JB-1菌株表现出最一致的功效。作用机制涉及迷走神经通路，表明脑肠轴在介导益生菌效应中起关键作用。尽管动物研究结果令人鼓舞，但将这些发现转化为人类应用仍需谨慎。未来需要精心设计的临床试验来验证其疗效，确定最佳剂量方案，并阐明其作用机制。这项研究为开发基于微生物群的焦虑症干预策略奠定了重要基础，为精神健康管理提供了新视角。