基于动态功能连接的SAINT疗法快速抗抑郁及缓解自杀意念的神经机制与疗效预测研究

《Translational Psychiatry》：A Study on dynamic functional connectivity and efficacy prediction of SAINT for rapid antidepressant effects and relief of suicidal ideation

本研究针对SAINT（斯坦福加速智能神经调控疗法）治疗重度抑郁症（MDD）的神经机制尚不明确的问题，通过分析26例MDD患者治疗前后的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据，结合区域一致性（ReHo）和动态功能连接（DFC）分析，揭示了SAINT治疗后默认模式网络（DMN）、皮下核团网络（SN）和额顶网络（FPN）等脑区神经活动同步性和功能连接动态特性的改变。研究发现，DFC变异性与基线临床评分呈负相关，且基于基线脑功能特征构建的机器学习模型能有效预测SAINT疗效。该研究为阐明SAINT快速抗抑郁及缓解自杀意念的神经机制提供了影像学证据，并为个体化治疗策略的制定提供了新思路。

　　

在全球范围内，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）已成为严重影响人类健康的精神障碍之一。患者不仅长期承受情绪低落、兴趣减退等核心症状的折磨，还常伴有高自杀风险。尤其值得注意的是，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情的爆发进一步加剧了全球抑郁症的发病率。传统抗抑郁治疗方法，如药物治疗和心理干预，虽然有一定疗效，但存在起效慢、效率低、复发率高等局限性。近年来，重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）作为一种非侵入性神经调控技术，在MDD治疗中展现出显著优势。而斯坦福加速智能神经调控疗法（Stanford Accelerated Intelligent Neuromodulation Therapy, SAINT）作为rTMS的最新进展，通过精准靶向背外侧前额叶皮层（Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC）与膝下前扣带皮层（subgenual Anterior Cingulate Cortex, sgACC）负功能连接最强的亚区，在难治性抑郁症中实现了高达约90%的缓解率。近期研究还证实，SAINT能安全、快速地缓解MDD患者的中重度自杀意念（Suicidal Ideation, SI）。然而，SAINT产生如此显著疗效的神经信号机制尚未被系统阐明。为此，研究人员在《Translational Psychiatry》上发表了最新研究成果，通过多模态脑影像分析技术，深入探讨了SAINT治疗对MDD患者脑功能动态特性的影响，并建立了基于基线特征的疗效预测模型。

本研究主要采用了静息态功能磁共振成像（resting-state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI）技术，结合区域一致性（Regional Homogeneity, ReHo）分析和动态功能连接（Dynamic Functional Connectivity, DFC）方法。研究纳入了26例完成SAINT治疗的MDD患者，在其治疗前后分别采集fMRI数据。预处理包括头动校正、空间标准化、平滑处理以及协变量回归等步骤。ReHo用于评估局部脑区神经活动的同步性，而DFC则通过滑动窗口法（窗口宽度50TR，重叠3TR）构建全脑动态网络，并采用k均值聚类算法识别不同的脑状态。此外，研究还计算了平均停留时间（Mean Dwell Time, MDT）、状态转换次数（Number of Transitions, NT）等动态指标，并利用支持向量机回归（Support Vector Regression, SVR）模型，以基线ReHo、静态功能连接（Static Functional Connectivity, SFC）和DFC特征为输入，预测患者治疗后的汉密尔顿抑郁量表（17-item Hamilton Depression Rating Scale, HAMD-17）评分下降率（即缓解率）。为验证结果的稳健性，研究还采用自动化解剖标记（Automated Anatomical Labelling, AAL）图谱和隐马尔可夫模型（Hidden Markov Model, HMM）进行了重复性检验。

3.1 人口统计学和临床特征

治疗后，患者的自杀意念（贝克自杀意念量表中文版，BSI-CV）和抑郁症状（HAMD-17、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表，MADRS）评分均显著下降（p<0.05），证实了SAINT治疗的临床有效性。

3.2 ReHo和ALFF/fALFF

ReHo分析显示，治疗后患者在边缘网络（Limbic Network, LIM）、额顶网络（Frontoparietal Network, FPN）和皮下核团网络（Salience Network, SN）的局部神经活动同步性增强，而在默认模式网络（Default Mode Network, DMN）、背侧注意网络（Dorsal Attention Network, DAN）和SN的某些区域则显著降低。低频振幅（Amplitude of Low Frequency Fluctuations, ALFF）及其分数（fractional ALFF, fALFF）未发现显著变化。基线时，HAMD-17缓解组在SN和LIM的ReHo高于非缓解组，而在体感运动网络（Somatomotor Network, SMN）的ReHo较低。

3.3 聚类分析

DFC聚类分析识别出两种主要状态：状态1（出现频率38.15%）以SN内部连接为正、SN与其他网络连接为负为特征；状态2（61.85%）则以SN内外连接均为正为主。治疗后，两种状态下SN、DMN、FPN等网络的DFC强度均减弱，且SN相关的连接变化最为突出。

3.4 动态特征分析

治疗后，患者的状态转换次数（NT）显著增加（p<0.05），且在状态1的停留时间比例（Fractional Windows, FW）上升，表明大脑网络动态切换灵活性增强。DFC变异性（DFC variability, DFCvar）在SN、DMN和腹侧注意网络（Ventral Attention Network, VAN）显著增强。基线时，BSI和HAMD-17缓解组的DFC变异性在SN等网络也表现出特定模式。

3.5 临床量表相关性分析

状态1的MDT和出现频率（Occurrence Frequency, OF）与抑郁症状严重程度呈负相关，而状态2的这两个指标则呈正相关。DFC变异性与基线BSI和HAMD-17评分均呈显著负相关，治疗后则转为正相关趋势，提示DFC变异性可作为症状改善的潜在生物标志物。

3.6 重复性验证

使用AAL图谱和HMM方法进行聚类分析，结果均验证了滑动窗口法所识别的两种状态，表明研究发现具有较高的方法稳健性。

3.7 疗效预测模型

基于基线ReHo、SFC和DFC特征构建的SVR模型显示，DFC单独或与SFC组合时预测性能最优（5折交叉验证相关系数R=0.766~0.851，留一交叉验证R=0.908~0.963）。其中，SN网络的DFC特征对预测贡献最大，进一步凸显了SN在SAINT疗效中的核心作用。

本研究通过综合运用ReHo和DFC分析方法，首次系统揭示了SAINT治疗对MDD患者局部脑活动及全脑网络动态特性的影响。主要发现包括：SAINT能显著调节SN、DMN、FPN等关键网络的神经活动同步性和功能连接强度；治疗后患者大脑网络状态转换灵活性增强，更倾向于切换到SN负连接主导的状态；基线DFC变异性与临床症状严重程度负相关，且能有效预测治疗反应。这些结果不仅深化了对SAINT快速抗抑郁及缓解自杀意念神经机制的理解，而且为临床个体化治疗提供了可靠的影像学生物标志物。尤为重要的是，机器学习模型的成功构建，彰显了神经影像特征在精准精神医学中的巨大潜力。未来研究可通过扩大样本量、设置假刺激对照组、结合多模态数据等途径，进一步验证和优化预测模型，推动SAINT在抑郁症治疗中的广泛应用。总之，该研究为阐明rTMS治疗抑郁症的脑网络机制作出了重要贡献，并为开发新型治疗策略奠定了坚实的理论基础。