非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHHR）与普通人群全因及心血管死亡风险的L型关联研究

《Scientific Reports》：Associations of non-high-density lipoprotein cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol ratio with all-cause and cardiovascular mortality among general population

本研究针对非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHHR）在普通人群死亡风险预测中的价值尚不明确的问题，通过对美国国家健康与营养调查（NHANES）17,334名参与者进行回顾性队列分析，发现NHHR与全因及心血管死亡风险呈L型非线性关联。研究确定了NHHR=2.30（全因死亡）和2.64（心血管死亡）的关键拐点，为个性化血脂管理提供了新的生物标志物和风险分层阈值。

　　

心血管疾病（CVD）长期以来一直是全球范围内的首要死因，仅在美国，2021年就有约三分之一的人口死亡归因于此。尽管传统的血脂指标，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），被广泛用于评估心血管风险并指导治疗，但临床观察发现，部分LDL-C水平正常甚至偏低的个体依然会罹患冠心病。这一现象提示，单一的脂质参数可能无法全面反映个体真实的动脉粥样硬化负担，促使研究者将目光投向能够同时衡量致动脉粥样硬化脂蛋白和保护性脂蛋白平衡的复合血脂指标。

在众多候选指标中，非高密度脂蛋白胆固醇与高密度脂蛋白胆固醇的比值（Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol to High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio, NHHR）近年来受到关注。非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）包含了所有致动脉粥样硬化脂蛋白（如LDL、VLDL）中的胆固醇，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）则被认为具有心血管保护作用。因此，NHHR理论上能更综合地反映脂质代谢的平衡状态。早期研究也表明，诸如总胆固醇/HDL-C、LDL-C/HDL-C等脂蛋白比值在预测冠心病风险方面可能优于单一脂质指标。

然而，既往关于NHHR的研究多集中于特定疾病人群（如糖尿病患者、癌症幸存者），样本量有限，随访时间较短，且其研究结果存在不一致性（例如在糖尿病人群中观察到U型关联，而在脓毒症患者中为线性关联）。NHHR与普通人群死亡风险之间的确切关系，特别是是否存在非线性关联，尚不明确。为了填补这一知识空白，研究人员赵松峰和范丽乔娜利用具有全国代表性的大型队列——美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据，深入探讨了NHHR与普通美国成年人全因死亡率及心血管死亡率之间的关联特征。

为开展此项研究，作者主要应用了以下几项关键技术方法：基于美国国家健康与营养调查（NHANES）2005-2018年七个周期数据的大规模人群队列构建与分析；应用调查权重以生成全国代表性估计值的复杂抽样数据分析；使用限制性立方样条（RCS）来灵活评估NHHR与死亡率之间的非线性剂量反应关系；采用分段Cox比例风险回归模型以识别关联的拐点（阈值）；以及通过加权Cox比例风险模型进行多变量调整和亚组分析以评估关联的独立性和异质性。

研究结果

Study population

本研究最终纳入了17,334名参与者，代表美国约1.027亿非住院 civilians。参与者的平均年龄为47.87岁，女性占51.51%。根据NHHR的四分位数对基线特征进行分析发现，处于较低NHHR四分位数的个体更可能是女性、非吸烟者、非饮酒者，拥有较高的教育水平、较低的体重指数（BMI）以及较低的高血压和糖尿病患病率。

Association of NHHR with all-cause and CVD Mortality

经过中位88个月的随访，共记录了1878例全因死亡。在多变量调整模型（Model 3）中，NHHR作为连续变量与全因死亡率呈显著负相关（风险比HR=0.95, 95%置信区间CI: 0.90-0.99）。与NHHR最低四分位数（Q1）的个体相比，最高四分位数（Q4）个体的全因死亡风险降低了18%（HR=0.82, 95% CI: 0.71-0.95）。对于心血管疾病死亡率，在完全调整后，NHHR Q2组相较于Q1组显示出风险降低的趋势（HR=0.77, 95% CI: 0.59-1.00），但连续变量分析未显示显著关联。

Nonlinear relationship

限制性立方样条分析揭示了NHHR与死亡率之间存在显著的非线性L型关联（全因死亡率P<0.001；心血管死亡率P=0.037）。分段回归分析确定了两个关键的拐点：对于全因死亡率，拐点位于NHHR=2.30；对于心血管死亡率，拐点位于NHHR=2.64。在拐点以下，NHHR每增加一个单位，全因死亡风险降低39%（HR: 0.61, 95% CI: 0.50-0.75），心血管死亡风险降低34%（HR: 0.66, 95% CI: 0.50-0.88）。而在拐点以上，NHHR的增加不再与死亡风险的显著变化相关。

Subgroup analyses and sensitivity analyses

亚组分析显示，NHHR与全因死亡率的负相关在年龄≥60岁的老年人中尤为显著（交互作用P<0.0001），而在年轻人群中不明显。此外，在体重过轻或超重的个体中也观察到更强的关联（交互作用P=0.0032）。这种年龄的效应修饰作用同样体现在心血管死亡率上。一系列敏感性分析（如排除随访早期死亡、调整降脂治疗、使用完整病例分析等）均证实了主要结果的稳健性。

研究结论与讨论

本研究的主要结论是，在普通美国成年人群中，NHHR与全因死亡率和心血管死亡率之间存在明显的L型非线性关联。这意味着当NHHR低于特定阈值（全因死亡为2.30，心血管死亡为2.64）时，该比值的适度升高与死亡风险的显著下降相关；一旦超过阈值，进一步升高则不再带来额外的生存获益，风险趋于平稳。

这种L型关联模式挑战了“血脂比值越低越好”的传统观念，其背后可能蕴含着复杂的生物学机制。一方面，极高水平的HDL-C可能并非完全有益。近年来的研究提示，极高的HDL-C（如≥80 mg/dL）可能 paradoxically（ paradoxical 意为“看似矛盾地”）与更高的全因和心血管死亡风险相关，其原因可能在于极高HDL-C状态下，HDL颗粒功能失调（dysfunctional）或反映了某些病理状态（如慢性酒精摄入）。另一方面，极低的非HDL-C水平也可能并非良性状态，它可能预示着营养不良、慢性消耗性疾病或炎症状态，这些本身就是死亡的危险因素。因此，本研究观察到的在低NHHR区间内死亡风险随比值升高而急剧下降的现象，可能反映了避免极低非HDL-C（相对于HDL-C）所带来的益处；而在高NHHR区间风险的平台期，则可能对应了极高HDL-C潜在的不利影响。

本研究结果与之前在特定疾病人群中观察到的U型或线性关联有所不同，这突出了研究人群基线健康状况、合并症和竞争风险对关联模式的影响。本研究在普通人群中发现L型关联，强调了NHHR作为生物标志物的应用场景需要个性化考量。

亚组分析揭示的年龄特异性效应（仅在老年人中显著）具有重要启示。这可能部分源于反向因果关系，即终末期疾病同时导致非HDL-C水平降低和死亡风险增加。此外，年龄增长本身伴随着HDL功能的衰退（如胆固醇逆转运能力下降、抗氧化活性减弱），可能导致老年人中高HDL-C水平的保护作用减弱，甚至转化为不利因素。NHHR在老年人及体重异常人群中更强的预测能力，提示它可能在这些高风险亚组中作为代谢健康衰退的敏感指标，具有更重要的临床风险分层价值。

当然，本研究也存在一些局限性，包括其观察性设计无法确立因果关系、可能存在残余混杂、NHHR仅为基线单次测量未能反映动态变化、未考虑竞争风险等。未来的研究需要包含重复测量的纵向数据来验证这些阈值效应，并深入探索其背后的生物学机制。

综上所述，这项发表在《Scientific Reports》上的大规模队列研究证实，NHHR与普通人群的死亡风险呈L型非线性关联，并确定了关键的风险拐点。这些发现表明，NHHR有潜力成为一种新型的生物标志物，用于个性化的死亡风险分层，特别是在老年等高危人群中。临床医生未来或可考虑将NHHR整合到多变量风险评估工具中，利用其阈值依赖性关系来优化预防策略，实现对患者更精准的管理。