未成熟血小板分数与骨髓检查在血液病诊断中的关联研究：一项1552例患者队列分析

《Scientific Reports》：Immature platelet fraction and bone marrow findings in hematology

本研究针对血液病诊断中骨髓检查（BME）有创且未成熟血小板分数（IPF）价值待明确的问题，开展了IPF与BME相关性的大规模回顾性研究。结果显示，IPF与骨髓巨核细胞数量在骨髓增生异常综合征（MDS）患者中显著相关（R2=0.251, p<0.001），且在免疫性血小板减少症（ITP）鉴别中价值突出（中位IPF 14.8% vs. 3.0%）。该研究为IPF作为非侵入性生物标志物辅助血液病诊断提供了重要依据。

　　

在血液学的诊断领域，医生们常常面临一个两难的选择：一方面，骨髓检查（Bone Marrow Examination, BME）是评估造血功能的“金标准”，能够直接观察骨髓中的细胞形态、数量和分布，为诊断白血病、骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes, MDS）等疾病提供关键依据。但这项检查是一种有创操作，需要局部麻醉，并依赖专业医生的操作和病理医生的判读，不仅给患者带来不适，也存在一定的风险。另一方面，抽血检查则简单快捷，其中未成熟血小板分数（Immature Platelet Fraction, IPF）作为一个新兴参数，能够反映骨髓中新生成的血小板比例，从而间接评估骨髓制造血小板的活跃程度。理论上，IPF或许能成为BME的一个有益补充，甚至在某些情况下减少有创检查的需要。然而，IPF与BME各项具体发现（尤其是巨核细胞的状态）之间究竟存在怎样的关联？这种关联在不同血液病中是否一致？这些问题在过去的研究中由于样本量有限或病种单一，尚未得到充分解答。

为了解开这些谜团，来自日本圣玛丽医院血液科的研究团队进行了一项大规模回顾性研究，旨在全面分析IPF与BME结果在多种血液病患者中的关系。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》期刊上。这项研究纳入了1552名接受了BME和IPF检测的患者，涵盖了MDS、急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）、急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphocytic Leukemia, ALL）和免疫性血小板减少症（Immune Thrombocytopenia, ITP）等多种疾病，试图探索IPF能否作为骨髓巨核细胞功能的非侵入性标志物，并评估其在不同血液病诊断和鉴别诊断中的价值。

研究人员主要运用了几项关键技术方法。首先是回顾性收集并分析了1552名在2020年至2024年间于日本圣玛丽医院同时接受BME和IPF检测的连续患者的临床数据。IPF的测量使用的是希森美康XN-1000全自动血液分析仪（Sysmex XN-1000 hematology analyzer），所有血样均在采集后4小时内处理，并严格遵守样本储存和质控流程以确保结果的可靠性。骨髓检查则遵循标准流程，包括骨髓涂片和活检，由两位不知晓IPF结果的血液病理学家独立评估骨髓细胞结构、巨核细胞数量和形态、各系细胞发育情况及是否存在恶性细胞等指标。最终的疾病诊断依据世界卫生组织（WHO）的分类标准，结合临床、细胞遗传学和分子学研究结果综合判定。统计分析采用EZR软件（R语言的图形界面）进行，包括相关性分析（如Pearson相关系数）和组间比较（如Mann-Whitney U检验）等。

患者特征

研究队列包括1552名患者，中位年龄为73岁，男性占59.4%。最常见的BME指征是MDS（n=364, 23.4%）、弥漫大B细胞淋巴瘤骨髓浸润（n=300, 19.3%）和多发性骨髓瘤（n=160, 10.3%）。表1详细列出了全部样本及各亚组（MDS、AML、ALL、ITP）的人口学、临床和实验室特征。

IPF与BME结果的相关性

分析发现，在整个队列中，IPF与骨髓巨核细胞数量无显著相关性。然而，在MDS患者亚组中，两者呈现出显著的弱正相关关系（R²=0.251, p<0.001）。这意味着，虽然巨核细胞数量增加时IPF倾向于升高，但这种关系并不紧密，数据点非常分散，尤其是在巨核细胞数量较低（≤15个）的患者中，IPF值变异很大。这反映了MDS疾病本身的异质性，以及骨髓中巨核细胞的数量并不总是直接转化为有效血小板输出的复杂性。当研究者使用IPF的绝对值（IPF#，即未成熟血小板的实际数量）而非百分比（IPF%）进行分析时，在MDS患者中观察到了更强的相关性（R²=0.454, p<0.001），这进一步支持了IPF与巨核细胞增殖之间的关联。

IPF、巨核细胞计数和血小板计数之间的相关性

对三者关系的深入分析揭示了血液病中血小板调控的复杂模式。巨核细胞计数与血小板计数之间存在弱正相关（R²=0.269, p<0.001），表明更多的巨核细胞通常与更高的血小板产量相关，但变异很大。IPF与血小板计数呈负相关（R²=-0.209, p<0.001），提示在高IPF的情况下，成熟血小板计数可能较低，这可能源于血小板快速周转或骨髓功能失调。巨核细胞计数与IPF之间则显示出较强的正相关（R²=0.572, p<0.001），表明巨核细胞增多通常伴随着血小板生成活动的增强。然而，这些相关性在不同疾病亚型（如MDS与骨髓增殖性肿瘤）中存在显著差异，并且存在一些异常值（例如伴有纤维化的MDS），提示血小板生成的调节异常。这些发现说明，IPF和巨核细胞计数只能部分解释血小板的动态变化，遗传突变和骨髓微环境等其他因素也扮演着重要角色。

特定血液病患者的IPF

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  免疫性血小板减少症（ITP）： ITP患者的IPF中位数显著高于其他疾病患者（14.8% vs. 3.0%, p<0.001）。这符合ITP的病理生理机制：由于外周血中血小板被免疫系统破坏，骨髓会代偿性地加速生产血小板，导致新生的、富含RNA的未成熟血小板比例升高。
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  骨髓增生异常综合征（MDS）： MDS患者的IPF值范围很广，但中位数相对较高（6.8%，范围：0.40%-43.5%）。尽管IPF与巨核细胞数量相关，但较弱的R²值提示存在无效血小板生成（ineffective thrombopoiesis），即骨髓虽然努力生产血小板，但产生的血小板功能或形态异常，无法有效进入循环或发挥正常功能。进一步分析显示，IPF对于识别MDS中的巨核细胞异常具有很高的特异性（p<0.001）。
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  急性白血病： 在初治的急性白血病患者中，AML患者的IPF中位数（3.4%）略高于ALL患者（2.8%），但两组间的IPF值存在重叠，且差异未达到统计学显著性。这表明，虽然IPF可能在一定程度上反映急性白血病背景下的血小板生成状态，但其在区分AML和ALL亚型方面的诊断效用有限。确诊仍需依赖细胞形态学和免疫分型。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入阐释和归纳。这项针对1552名患者的大规模研究证实，IPF确实与BME结果和最终诊断相关。在MDS中观察到的IPF与巨核细胞数量的相关性，支持了IPF作为血小板生成活性指标的观点，提示其有潜力成为评估骨髓巨核细胞功能的无创标志物，尤其适用于不适合或需要推迟进行BME的患者。ITP患者显著升高的IPF，凸显了其在鉴别诊断中的巨大价值，有助于临床决策，可能减少部分典型ITP患者进行有创BME的必要性。MDS患者IPF的广泛变异及其与巨核细胞异常的高特异性，反映了该疾病无效造血的本质，提示IPF可能作为MDS的一个附加诊断标记，未来研究可探索其与特定MDS亚型或预后的关联。

然而，研究者也指出了本研究的局限性，包括单中心设计、ITP患者样本量相对较小（n=20）、未全面分析合并用药对IPF的影响，以及骨髓巨核细胞计数本身是半定量指标，存在观察者间差异等。此外，研究未系统测量循环血小板生成素（thrombopoietin）水平，限制了从生物学机制层面进行更深入的解释。

综上所述，这项研究的重要结论在于：首先，在MDS患者中，IPF与骨髓巨核细胞数量存在统计学上显著但较弱的相关性（R²=0.251, p<0.001）。其次，ITP患者的IPF显著高于其他血液病患者（中位数14.8% vs. 3.0%）。再者，MDS患者的IPF值变异很大，但对巨核细胞异常具有高特异性。这些发现强调了将IPF与BME结果结合使用，可以提高血液病诊断的准确性。该研究为优化现有诊断流程，特别是在处理MDS、急性白血病和血小板减少症等复杂疾病时，提供了坚实的证据基础，推动血液学诊断向更精准、更少侵入性的方向发展。未来的前瞻性研究将进一步验证IPF的临床应用价值并阐明其背后的生物学机制。