综述：儿童期发病的系统性红斑狼疮：发病机制与治疗的最新进展

《Current Rheumatology Reports》：Juvenile-onset Systemic Lupus Erythematosus: Recent Advances in Pathogenesis and Treatment

本文系统综述了儿童期发病的系统性红斑狼疮（jSLE）在发病机制与治疗领域的最新进展。文章重点阐述了（超）罕见基因变异（如TLR7、UNC93B1、PLD4、PTPN2、BACH2等）在揭示关键致病通路中的作用，以及多祖先基因组学研究和累积遗传指标在患者分层中的应用。同时，文章详细梳理了治疗领域的重大突破，包括首个生物制剂（贝利尤单抗、阿尼鲁单抗）的获批、JAK抑制剂等分子靶向疗法、狼疮肾炎（LN）的多靶点诱导方案，以及CD19导向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在难治性SLE中展现出的显著疗效。此外，文章还探讨了儿科“达标治疗”（T2T）策略在jSLE中的适应性及其对改善疾病控制和减少长期损伤的积极意义。

　　

背景

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性/炎症性疾病，具有显著的发病率和死亡率。疾病严重程度和结局在不同种族和年龄组之间存在差异。非欧洲血统的患者以及在儿童期/青春期发病的患者通常病情更为严重。事实上，约15-20%的SLE患者在18岁生日前发病。与成人发病的SLE相比，儿童期发病的SLE（jSLE）患者病情更重，诊断时疾病活动度更高、已存在的器官损伤更多，随时间推移累积的损伤也更多，需要更积极的治疗，且死亡率更高。

虽然SLE的确切分子病理生理学机制尚不完全清楚，但遗传因素已被确定为关键因素。在大多数SLE患者中，遗传变异增加了疾病风险，而激素变化和环境暴露等额外因素是疾病表达所必需的。这解释了SLE在青春期后发病率和患病率增加以及女性占主导地位（儿科患者中男女比例为4:1，青春期后为9-10:1）的典型特征。在环境介导因素背景下，显著的遗传贡献和遗传变异性可能解释了患者之间、种族之间、地理区域之间和年龄组之间的临床和表型差异。

值得注意的是，只有一小部分SLE患者（1-3%）的疾病是由单个或少数几个对基因功能有高影响的致病变异引起的。这些疾病被总结为单基因SLE。虽然单基因变异不能解释大多数患者的SLE，但对它们的研究极大地增进了我们对SLE的理解，尤其是在儿童和年轻人中，遗传因素“更强”，导致疾病早发和严重表型。

理解疾病机制以指导患者分层

罕见变异的贡献

在所有年龄组中，一小部分SLE患者（估计为1-3%）的疾病是由单个基因的（超）罕见突变引起的，其次要等位基因频率<1%。值得注意的是，在儿童中，尤其是在青春期前发病的儿童中，单基因疾病更为常见，单中心和联盟报告称，jSLE患者中罕见SLE相关变异的发生率为3.5-15%。

虽然罕见变异是遗传力的重要来源，但它们未被全基因组关联研究（GWAS）所覆盖。一些基因变异最初被报道与其他具有炎症成分的疾病（如Aicardi-Goutieres综合征、婴儿期发病的STING相关血管病、Noonan综合征等）相关，后来才与SLE联系起来。

RASopathies与单基因SLE

RASopathies是一组临床定义的疾病，由涉及RAS/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的基因变异引起，包括SHOC2、KRAS、NRAS、PTPN11、RAF和SOS1。由此产生的临床表型包括Noonan综合征、LEOPARD综合征、Costello综合征、心面皮肤综合征、1型神经纤维瘤病和Legius综合征，这些疾病共有身材矮小、巨头畸形、细微但独特的面部外观、轻度神经发育迟缓、心脏和皮肤表现等特征。其中一些与恶性肿瘤或自身免疫（包括SLE）风险增加有关。

最近，SHOC2 p.Ser2Gly（c.4 A>G）被报道于一例患有Noonan综合征的13岁男孩，该男孩后来发展为jSLE。同一变异也出现在一名患有早发性jSLE、抗磷脂抗体综合征以及提示Noonan综合征临床特征的2岁女孩中。这具有特殊意义，因为在更常见的遗传复杂性SLE中，RAS/MAPK信号传导也被破坏，导致T淋巴细胞中ERK活化减少、DNA低甲基化和CD40L表达增加，进而促进B细胞活化、（自身）抗体产生以及组织炎症/损伤。此外，RAS激活因子RASGRP1的变异增加了对SLE的易感性，并且在LN患者的肾组织中观察到了RAS/MAPK通路的过度活化。

细胞内Toll样受体（TLR）失调

通过有缺陷的X染色体失活导致女性双等位基因表达、TLR7重复、影响基因表达的常见基因变异、涉及TLR7多态性的IFN基因：基因上位性，和/或影响转录稳定性的TLR7变异，已与SLE相关联。最近，影响TLR7或UNC93B1的（超）罕见变异已被证实与SLE中的TLR7功能获得相关。

UNC93B1的变异显著增进了我们对TLR加工及其活性调节的理解。UNC93B1蛋白是内溶酶体TLR（TLR3、-7、-8、-9）的伴侣分子，促进其在内质网和内溶酶体之间的运输。它介导它们稳定地整合到内溶酶体膜中，从而控制其活性，并参与TLR的失活和降解。UNC93B1功能改变会影响TLR7的亚细胞运输、其在内溶酶体中的整合以及TLR7活性和/或降解的调节，导致IFN表达和全身性炎症。值得注意的是，根据UNC93B1致病变异影响的功能域不同，缺陷对TLR7或TLR8调节的影响也不同。虽然UNC93B1 p.Ile317Met与TLR7活性获得和jSLE相关，但UNC93B1 p.Leu330Arg、p.Arg466Ser和p.Arg525Pro主要与TLR8活性获得、同构TLR7活性和家族性冻疮样狼疮相关。这表明对携带UNC93B1变异的患者进行分子分层可能为未来的靶向治疗干预（例如，TLR7与TLR8抑制）提供信息。

I型IFN和细胞因子信号传导失调

核酸感知和加工缺陷是最早被报道与病理性I型IFN表达增加、全身性炎症和自身免疫相关的机制之一。例如，影响3'-5'核酸外切酶TREX1（DNAse3）的功能丧失变异与家族性冻疮样狼疮、早发性SLE和AGS相关。

最近，临床表型类似于（j）SLE的疾病与编码脱氧核糖核酸酶（DNAse）的基因致病变异相关联，这些酶在先天抗病毒免疫中发挥重要作用。DNAse 1（DNASE1）的胞质内切核酸酶缺乏或溶酶体DNAse 2（DNASE2）缺乏在早发性jSLE患者中被报道，这些患者具有一些“非典型”特征，包括新生儿全血细胞减少、多关节炎和胆汁淤积。细胞外（血清）DNAse1L3降解抗原性无细胞DNA。DNASE1L3突变与狼疮样疾病（伴有肾炎和低补体性荨麻疹）相关。值得注意的是，在这种疾病中，由感染等“应激”诱导的细胞损伤可引发疾病发作，而在缓解期I型IFN表达恢复正常。

I型IFN是先天性和适应性免疫反应之间的接口，两者在SLE中均病理性参与。在最近的一份报告中，在PTPN2中发现了六个先前未知的单等位基因变异，PTPN2是Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）通路的关键负调节因子，参与I型IFN和其他促炎细胞因子的调节。该队列中的一名患者携带PTPN2 c.1209delT（p.Phe403Leufs*25）变异，患有jSLE。所有研究的六个变异均损害PTPN2，要么通过其表达缺失，要么通过磷酸酶活性降低，随后导致JAK/STAT信号传导增强。

BACH2转录因子参与B细胞和T细胞分化、功能和稳态的调节，包括I型IFN信号传导。最近，在一名早发性jSLE患者中报道了BACH2 c.1727G>T（p.Arg576Leu）。在该患者中，疾病以显著的免疫失调为特征，包括低血清免疫球蛋白（Ig）A、几乎完全缺乏IgA+记忆B细胞、BLIMP1转录抑制缺陷以及有限的IgA类别转换重组。这表明BACH2通过抑制BLIMP1来抑制B细胞分化，同时促进类别转换。此外，BAFF/APRIL系统的激活、CD21^lowB细胞的扩增以及CD4+和滤泡辅助T细胞上诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）表达的增加，强调了与BACH2 c.1727G>T相关的病理性过度激活的免疫反应。

总之，最近的发现强调了RAS/MAPK、TLR、IFN、JAK/STAT和BACH2相关通路在SLE病理生理学中的核心参与，突显了研究单基因疾病对于理解免疫生物学和炎症性疾病的重要性。

常见基因变异

在大多数患者中，SLE是一种遗传复杂性疾病，由常见变异在激素和环境影响的分子相互作用下引起。值得注意的是，SLE相关的常见变异经常影响在单基因SLE中携带有害突变的基因。通过常见变异的累积影响、具有高（或更高）外显率的（额外）罕见变异的存在、激素变化（女孩青春期）和/或环境暴露的积累，炎症和自身反应性突破阈值，导致临床疾病。

GWAS显著增进了我们对SLE的理解。虽然以前的研究常常局限于欧洲血统，但最近的荟萃GWAS按血统对参与者进行分层和/或进行了跨祖先分析，证明了不同人群之间共享和独特的SLE风险位点。Laurynenka等人报告了330个SLE风险位点，证实了与先天性和适应性免疫反应相关基因的核心作用，包括细胞因子调节、I型IFN通路、细胞凋亡、免疫复合物的检测/清除以及对感染的免疫反应。值得注意的是，虽然某些位点特定于某些祖先群体，并且SLE的遗传风险在黑种人血统中最高，但非欧洲参与者的代表性不足是整个文献中的一个共同特征。在成人SLE患者中，常见变异（次要等位基因频率/MAF>5%）解释了欧洲人群中约30%的表型变异，在东亚人中解释了约24%。在病情更严重的jSLE中，与成人发病的SLE相比，罕见（MAF<1%）有害基因变异和“常见”风险等位基因都更常见，这可能解释了表型差异。

高度复杂的人类白细胞抗原（HLA）位点（6号染色体）是基因组中最多态性的区域。它与几种炎症性疾病有很强的关联，并且是第一个与SLE相关的基因组区域。最近一项针对11种自身免疫/炎症性疾病（英国生物样本库）的研究发现，与其他疾病相比，SLE中HLA风险等位基因更多。本综述的作者最近证实了jSLE患者的HLA簇中的遗传变异，这些变异以祖先特异性方式与器官受累相关。与jSLE相关的风险在相关等位基因HLA-DR2h和HLA-DR3h处是保守的。值得注意的是，HLA-DR7单倍型保护亚洲人免于发生jSLE，而低补体C4血清水平与欧洲人中的HLA-DQA1 * 01:02（DR2h）相关。HLA-A*03:01P与低白细胞计数之间的关联在所有血统中都存在。这些观察结果证实了SLE中HLA单倍型的复杂性，这些单倍型在祖先群体之间各不相同，强调了多祖先遗传研究方法的重要性。

研究SLE遗传变异的核心目标是将遗传变异性与个体发生SLE的风险、临床表型、治疗反应、并发症和/或疾病结局相关联。几项研究已经确定了遗传变异与LN之间的关联，包括最近一项涉及儿科和成人SLE患者的研究，该研究证明了39个非HLA变异与LN之间的关联，这种关联在欧洲血统的儿童中最强。另一项来自台湾的研究报告了27个变异的组合与年轻时LN之间的关联。除了LN之外，器官表现的遗传关联也有报道。我们在来自英国的jSLE患者中确定了10个I型IFN相关的jSLE数量性状位点，这些位点与年轻发病年龄、全球疾病活动度和/或皮肤黏膜受累相关。最近一项针对青少年发病和成人SLE患者的多祖先GWAS建立了WIPF1中的一个内含子变异与骨坏死风险增加之间的关联，且独立于糖皮质激素暴露。最后，最近在英国jSLE患者中报道了TLR7的常见变异，包括三个对基因功能有影响的变异。TLR7变异与非洲/加勒比血统女孩发生jSLE的个体风险相关，而同一变异降低了欧洲女孩的风险。同时，rs3853839（次要G等位基因）预测亚洲人的皮肤黏膜受累和较晚发病年龄、男孩的C3消耗，以及非洲/加勒比参与者的较高抗dsDNA抗体滴度。功能研究将遗传变异与影响联系起来，例如rs2302267/n.-20T>G可能通过降低TLR7启动子活性来预防白细胞减少症，rs3853839/c.*881 C>G-3'UTR增加TLR7 mRNA稳定性，从而增强基因表达和IFN信号传导。

总之，遗传变异与疾病风险、器官受累和结局相关，但特征复杂且尚未完全了解。考虑大的扩展单倍型和功能影响可能会彻底改变我们对SLE的理解，并允许风险预测和个体化护理。

遗传风险评分预测疾病结局

近年来，创新方法被开发出来，以捕获与SLE相关的常见和罕见变异的累积影响。最近一项包括东亚、欧洲和混合美洲血统参与者的多祖先研究，使用来自13种其他自身免疫/炎症性疾病的汇总统计数据进行了多性状分析，以确认已知并识别额外的SLE风险位点。由于常见变异的可能累积影响，SLE中的遗传变异性已被建议作为通过遗传风险评分（GRS）、多基因风险评分（PRS）或基因组/基因特异性替代等位基因计数（AAC）来预测疾病结局和器官受累的工具。GRS汇总了先前与SLE相关的特定基因变异的效应。PRS考虑了整个基因组中遗传变异的累积效应，每个变异对发生疾病的总体风险贡献很小。PRS源自GWAS，可以包含数千个变异，并非所有变异都必然与SLE相关。AAC考虑一个区域内的所有遗传变异（不仅限于先前与SLE相关的变异）。

已经提出了几个版本的GRS，有望为未来的患者分层带来益处。与先前应用非常小的SLE相关多态性面板的研究一致，Dominguez等人报告了非HLA GRS与发病年龄呈负相关，而HLA GRS与诊断时年龄较大相关。Webber等人观察到SLE的“遗传负荷”（通过HLA和非HLA GRS估计）与LN风险之间的关联。非HLA和HLA GRS对LN的影响在jSLE中比在aSLE中更大，尽管这未达到统计学显著性。Misztal等人使用非HLA（39个变异）和HLA（在欧洲SLE患者中鉴定的7个等位基因）GRS方法，提出携带罕见有害变异（单基因SLE）的jSLE患者的GRS并不高于或低于非携带者。这支持了早发性单基因jSLE确实是由罕见的致病变异引起的假设，这些变异不需要额外的“影响”就会导致疾病。

通过生成PRS，Tang等人确定了HLA和非HLA评分与平均估计肾小球滤过率降低之间的关联，肾小球滤过率是肾功能的近似值。作者得出结论，PRS可能是LN预测和监测的有力工具。Sayadi等人证明，患有遗传复杂性jSLE或aSLE的患者与健康参与者相比，PRS增加。相反，由罕见致病变异（单基因SLE）引起的jSLE患者的PRS与对照组相当。值得注意的是，携带罕见变异的aSLE患者表现出与无罕见变异的SLE患者相当的PRS，这表明aSLE相关的罕见变异要么需要第二个等位基因（隐性性状），要么需要额外的累积遗传风险（风险等位基因）。

在最近的一项研究中，我们计算了一个测序面板（包括SLE相关基因）和单个基因的AAC。我们在患有遗传复杂性jSLE的患者中发现，遗传变异性与发病年龄呈负相关，这主要是由南亚患者驱动的。Levandowski等人在仅考虑先前报道的SLE相关常见和罕见变异时报告了类似的关联。此外，在英国JSLE队列中，几个SLE相关基因（即ACP5、ITGAM、LYN、TNFAIP3）的遗传变异性与儿科BILAG器官域的高疾病活动度（例如，肾脏疾病和ACP5、ITGAM、LYN、TNFAIP3）相关，这表明可以利用这种方法来预测器官受累/结局。

尽管最近的报告承诺临床实施，但仍存在一些局限性。用于构建PRS/GRS的大多数GWAS都是在欧洲血统人群中进行的，这使得得出的评分在非欧洲群体中准确性较低。研究缺乏祖先多样性引发了对基因组医学公平性的担忧，并强调了纳入代表性不足人群的迫切需要。此外，尽管它们在多因素疾病的病因学中公认的作用，但当前的PRS/GRS模型未能纳入基因：环境相互作用。环境暴露、生活方式和由此产生的表观遗传特征影响遗传结构，但在当前模型中没有得到充分捕捉。最后，“遗传力缺失”的未解决问题仍然存在，因为目前已知的变异尚无法解释疾病的很大一部分。要弥补这一差距，将需要更大、更多样化的全基因组测序计划，包括所有血统和年龄组，将常见和罕见变异与临床信息、结构变异以及潜在的非加性遗传效应整合。

改进的治疗和策略

对SLE分子病理生理学的深入理解提高了我们提供个性化和靶向治疗的能力。事实上，近年来SLE治疗领域取得了前所未有的进展，包括首批两种生物制剂（贝利尤单抗和阿尼鲁单抗）的获批，以及嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法的出现，这是一种改变严重难治性狼疮患者预后的创新方法。jSLE的治疗策略主要受aSLE研究数据的指导，但越来越多的儿科特异性数据正在加强其在儿童中使用的理由。

生物和靶向疗法

B细胞靶向治疗

贝利尤单抗是一种靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，是唯一正式获批用于jSLE（≥5岁）的生物疾病缓解抗风湿药。其在减少疾病发作、实现糖皮质激素减量和维持疾病控制方面的安全性和有效性已在临床试验、真实世界队列和长期扩展研究中得到证实，涵盖了成人和儿科队列。

利妥昔单抗是一种I型抗CD20单克隆抗体，尽管未正式获批用于SLE（在EXPLORER和LUNAR研究中未达到终点），但它仍然是jSLE管理的基石，并被纳入难治性SLE的临床指南。真实世界数据支持其有效性，尤其是在jSLE早期使用，以及在血清学活动性jSLE患者的维持期作为附加治疗。在最近的一个病例系列中，利妥昔单抗与达雷妥尤单抗（一种最初为多发性骨髓瘤开发的靶向CD38的单克隆抗体）联合使用，以靶向两名难治性LN患者的B细胞和长寿命浆细胞。

奥滨尤妥珠单抗是一种II型抗CD20单克隆抗体，比I型抗CD20抗体（例如利妥昔单抗）实现更深入和持久的B细胞耗竭。在成人活动性LN中，奥滨尤妥珠单抗联合标准疗法在第76周显示出比安慰剂更高的完全肾脏缓解率。在这项成功的随机对照试验之后，最近更新的EULAR关于SLE肾脏受累管理的建议认可了奥滨尤妥珠单抗（联合MMF）作为诱导和维持治疗的使用。儿科队列的证据仍然局限于其他肾病（包括激素依赖性肾病综合征和激素及利妥昔单抗耐药的足细胞病）的单中心和观察性研究。

I型IFN靶向治疗

阿尼鲁单抗是一种靶向IFN受体（IFNAR1）的单克隆抗体，已被批准用于成人SLE的治疗。其长期疗效、耐受性和安全性已通过长期扩展研究TULIP-LTE得到证实。虽然尚未获批用于<18岁的患者，但阿尼鲁单抗目前正在儿科人群中进行研究，儿童中的证据仅限于皮肤狼疮的阳性报告。

利特法单抗是一种靶向浆细胞样树突状细胞的抗BDCA2单克隆抗体，代表了一种在不引起广泛免疫耗竭的情况下抑制I型IFN表达的新策略。在II期LILAC试验中，与安慰剂相比，利特法单抗在第24周显示出关节疾病的适度改善，并对全身和皮肤活动度产生有利影响。安全性与安慰剂相当，但包括疱疹病毒再激活的信号，强调了正在进行的III期随机对照试验对于确认疗效和长期安全性的重要性。另一种靶向pDC的抗体达克地单抗（抗ILT7）在SLE中显示出混合的II期结果：主要终点未达到，但接受每4周一次方案的患者达到LLDAS的比例高于安慰剂。安全性相当，支持进一步评估。

细胞内信号传导靶向治疗

JAK抑制剂

由于它们能够阻断与SLE发病机制相关的多种细胞因子通路，包括I型IFN、IL-12、IL-23和IL-21，JAK抑制剂（JAKi）代表了一种有前景的治疗方法，特别是对于皮肤黏膜和关节表现。在过去三年中，II期和III期试验在aSLE队列中产生了混合结果。其中，巴瑞替尼是研究最广泛的。虽然SLE-BRAVE-I试验达到了其主要终点，巴瑞替尼4mg组在第52周的SRI-4应答率高于安慰剂，但随后的SLE-BRAVE-II试验并未证实这一发现。由于疗效信号不一致，巴瑞替尼在SLE中的进一步开发已暂停。

支持JAKi在jSLE中使用的证据仍然有限，目前没有正在招募的随机对照试验。一项正在进行的机制研究正在评估7至16岁活动性狼疮患者血液和肾组织中的JAK3表达。目前的数据主要来自孤立的病例报告，包括最近描述9名jSLE女孩接受托法替布治疗的病例系列，显示临床获益且无重大安全问题。

钙调神经磷酸酶抑制剂

钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）长期以来一直是SLE治疗武器库的一部分，尤其是在LN中。它们发挥双重作用机制，包括通过钙-钙调蛋白-钙调神经磷酸酶通路抑制T细胞活化，以及稳定肾小球足细胞细胞骨架。在传统CNIs中，他克莫司在证明在LN治疗中不劣于霉酚酸酯（MMF）和静脉注射环磷酰胺后获得了核心地位。然而，肾毒性是一个主要问题。近年来，兴趣已转向具有改善的安全性和可用性的“新”钙调神经磷酸酶抑制剂。沃罗孢素是一种新一代药物，具有更强的效力和药代动力学稳定性；其可预测且快速清除的代谢物谱消除了常规治疗药物监测的需要，并有助于更有利的安全性特征。沃罗孢素已被批准用于成人LN的治疗，在AURORA-1试验中，沃罗孢素联合MMF和低剂量糖皮质激素在第52周显著提高了完全肾脏缓解率。来自AURORA-2扩展研究的长期数据证明了持续的肾脏缓解和三年内稳定的肾功能，且无新的安全信号。考虑到这些成功随机对照试验的证据，沃罗孢素已被纳入主要的国际SLE肾脏治疗建议中。虽然对于<18岁的患者仍缺乏监管批准，但正在进行的随机对照试验正在评估其在青少年LN中的使用。

新兴的CNI和B细胞靶向联合方法

通过将CNIs的快速抗蛋白尿、足细胞稳定作用与自身反应性B细胞反应的持久抑制相结合，联合治疗策略在SLE中获得了发展势头，尤其是在肾脏受累的情况下。最近一项关于四名接受沃罗孢素联合贝利尤单抗治疗的难治性增生性LN成人的病例系列报告了令人鼓舞的真实世界结局，包括蛋白尿消退、所有患者成功停用糖皮质激素，以及在8-14个月的随访期间无严重感染。随后的一份2025年病例报告描述了一名年轻女性，患有难治性III/V级LN，在接受贝利尤单抗-沃罗孢素联合方法加MMF和低剂量泼尼松治疗后，实现了临床缓解、蛋白尿显著减少和激素最小化，在九个月内再次无相关毒性。围绕这些方法进行更结构化评估的兴趣也在增长：一项单中心回顾性队列研究，纳入了33名接受贝利尤单抗-他克莫司治疗的成人，显示出高保留率、LLDAS显著增加、疾病发作率降低以及糖皮质激素节约效应，仅发生一次严重感染。基于这些观察结果，IV期SYNERGY试验目前正在评估贝利尤单抗联合沃罗孢素在增生性LN的aSLE患者中，在MMF和糖皮质激素背景下的疗效。儿科人群的证据目前缺乏。