通过MIF信号通路介导的成纤维细胞与B细胞的相互作用，促进了膝骨关节炎中致病性B细胞的分化以及关节损伤的发生

《Inflammation Research》：Target Fibroblast-B cell crosstalk via MIF signaling drives pathogenic B cell differentiation and joint damage in knee osteoarthritis

膝骨关节炎（KOA）中B细胞异质性及MIF信号调控机制研究。通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）结合伪时序分析和配体-受体互作图谱，揭示KOA关节滑膜及亚软骨区B细胞显著富集，分化为DERL3+和CD79B+亚群，其活化依赖滑膜纤维细胞分泌的MIF通过CD74-CXCR4/CD44信号通路介导。IL-1β刺激的MIF诱导新生B细胞表达DERL3，促进MMP13上调和COL2下调，抑制MIF可逆转软骨降解并改善KOA小鼠关节结构。

　　

摘要

背景

B细胞在膝关节骨关节炎（KOA）中起着关键作用，然而，B细胞的异质性、激活机制及其对KOA关节软骨损伤的贡献仍不完全清楚。

方法

我们对9名健康对照组和21名KOA患者的关节组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并结合了转录组分析、伪时间轨迹分析和配体-受体相互作用映射。关键发现通过免疫组化、Western blotting、体外共培养系统以及由前交叉韧带断裂和内侧半月板不稳定诱导的小鼠KOA模型（ACLT + DMM）进行了验证。

结果

scRNA-seq分析发现了31个细胞簇，其中B细胞在KOA关节的软骨下骨和滑膜中显著富集，尤其是在年龄较大和女性患者中。对B细胞进行重新聚类后，发现了8个不同的亚群，包括致病的DERL3⁺和CD79B⁺ B细胞，这些细胞在KOA进展过程中表现出组织特异性定位和阶段特异性扩增。伪时间分析和调控子分析表明JUN是一个驱动DERL3⁺ B细胞分化的关键转录因子。成纤维细胞通过MIF-(CD74 + CXCR4/CD44)信号通路成为调节B细胞激活的关键因素。机制上，IL-1β刺激的成纤维细胞分泌MIF，诱导幼稚B细胞表达DERL3，并可能促进软骨细胞的分解代谢反应（MMP13增加，COL2减少）。体外药理学抑制MIF可以逆转这些效应，并且与KOA小鼠关节退化减轻、步态改善和骨微结构改善相关。

结论

本研究揭示了在KOA发病机制中由MIF信号通路介导的成纤维细胞与B细胞之间的相互作用轴。针对MIF信号通路可能是一种有前景的治疗策略，有助于减轻与B细胞相关的关节炎症和结构改变。

背景

B细胞在膝关节骨关节炎（KOA）中起着关键作用，然而，B细胞的异质性、激活机制及其对KOA关节软骨损伤的贡献仍不完全清楚。

方法

我们对9名健康对照组和21名KOA患者的关节组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），并结合了转录组分析、伪时间轨迹分析和配体-受体相互作用映射。关键发现通过免疫组化、Western blotting、体外共培养系统以及由前交叉韧带断裂和内侧半月板不稳定诱导的小鼠KOA模型（ACLT + DMM）进行了验证。

结果

scRNA-seq分析发现了31个细胞簇，其中B细胞在KOA关节的软骨下骨和滑膜中显著富集，尤其是在年龄较大和女性患者中。对B细胞进行重新聚类后，发现了8个不同的亚群，包括致病的DERL3⁺和CD79B⁺ B细胞，这些细胞在KOA进展过程中表现出组织特异性定位和阶段特异性扩增。伪时间分析和调控子分析表明JUN是一个驱动DERL3⁺ B细胞分化的关键转录因子。成纤维细胞通过MIF-(CD74 + CXCR4/CD44)信号通路成为调节B细胞激活的关键因素。机制上，IL-1β刺激的成纤维细胞分泌MIF，诱导幼稚B细胞表达DERL3，并可能促进软骨细胞的分解代谢反应（MMP13增加，COL2减少）。体外药理学抑制MIF可以逆转这些效应，并与KOA小鼠关节退化减轻、步态改善和骨微结构改善相关。

结论

本研究揭示了在KOA发病机制中由MIF信号通路介导的成纤维细胞与B细胞之间的相互作用轴。针对MIF信号通路可能是一种有前景的治疗策略，有助于减轻与B细胞相关的关节炎症和结构改变。