综述：AP-1在不同类型的心脏细胞中的作用：病理修复与不良重构

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：The role of AP-1 in distinct cardiac cell types: Pathological repair and maladaptive remodeling

本文系统探讨AP-1在心肌细胞、血管平滑肌细胞等心脏细胞亚群中的动态调控网络，揭示其功能受亚基组成、上游信号及微环境影响，并指出单细胞多组学与表观遗传学将有助于阐明AP-1在心血管疾病中的精准作用机制。

　　

李胜楠|谭艳怡|童佳怡|徐宣

东南大学中大医院心内科，南京210009，中国

摘要

激活蛋白-1（AP-1）是一种由Jun、Fos、ATF和MAF家族成员动态组合形成的二聚体转录因子复合物。它在调节细胞状态决策中起着关键作用，包括增殖、凋亡、分化和炎症。在心血管系统中，AP-1的异常激活与动脉粥样硬化、心脏肥大、缺血-再灌注损伤和心力衰竭等病理状况密切相关。其功能结果高度依赖于亚基组成、细胞类型特异性、上游信号传导以及微环境信号的整合。本综述系统探讨了AP-1在多种心脏细胞亚群中的动态调控网络，包括心肌细胞、血管平滑肌细胞、心脏成纤维细胞、心脏内皮细胞和心脏巨噬细胞。新兴证据强调了AP-1在心血管病理中的多方面、时空调节和细胞类型特异性作用。未来利用单细胞多组学和表观遗传学分析的研究对于阐明AP-1在特定细胞类型中的精确作用机制以及优化针对AP-1的治疗策略至关重要，从而为心血管疾病的精准医疗提供新的见解。

引言

AP-1转录因子是一类参与调节广泛细胞过程的二聚体转录复合物。其转录活性几乎涉及所有基本的细胞功能和生理事件，在细胞增殖、凋亡、衰老、分化和炎症中发挥着重要作用[1]。AP-1通过Jun、Fos、ATF和MAF家族成员的动态二聚化形成，这一过程由保守的基本亮氨酸拉链（bZIP）结构域介导。AP-1的功能多样性主要源于其二聚体组成的异质性[1,2]。其中，Fos-Jun异二聚体最为稳定，具有最高的DNA结合亲和力，通常识别TPA响应元件（TRE）；而Jun-Jun同二聚体活性较弱，通常需要辅助因子（如SMADs或STATs）。含有ATF或MAF成分的二聚体则优先结合cAMP响应元件（CRE）或MAF识别元件（MARE）[3]（图1）。这些不同的二聚体构型导致了多样的转录调控[4]。

值得注意的是，AP-1的活性不仅受其各个亚基表达水平的影响，还受到精细调节的信号通路网络的影响。这些信号通路包括MAPK级联（ERK、JNK、p38）和TGF-β介导的磷酸化事件[5],[6],[7]。这些翻译后修饰通过调节二聚体稳定性、核定位效率以及与其他转录因子的相互作用来影响AP-1的转录输出[8,9]。

在心血管系统中，AP-1的异常激活与动脉粥样硬化（AS）、心脏肥大、缺血-再灌注损伤和心力衰竭的发病机制有关[10],[11],[12]。其病理作用涉及炎症级联、氧化应激、纤维化重塑和代谢紊乱等关键机制。例如，AP-1通过上调促炎细胞因子（如IL-6和MCP-1）来加剧血管内皮损伤[13]；它通过激活基质金属蛋白酶（MMPs）促进细胞外基质（ECM）降解和心肌重塑[14]；并调节NOX家族成员以放大氧化应激[15]。相反，AP-1也可以支持适应性反应。例如，在损伤后，AP-1的激活可以增强染色质的可及性并促进心肌细胞的再生[16]。这种时空和情境特异性的功能差异表明，AP-1的生物学效应高度依赖于细胞类型、二聚体组成和微环境信号的整合。这种复杂性赋予AP-1作为心血管疾病治疗靶点的巨大潜力，同时也带来了重大挑战。本综述旨在系统解析AP-1在不同心脏细胞群体中的动态调控网络。通过整合基因组学和表观遗传学的最新发现，我们希望阐明AP-1在心血管疾病中细胞类型特异性调控的分子基础。这些见解可能为克服传统治疗方法的局限性提供新的视角。

章节摘录

AP-1与心肌细胞

AP-1转录因子在心肌细胞中作为基因表达的关键调节因子，整合多种细胞外信号（如机械应力、代谢信号和神经激素激活），以调节细胞命运决策，包括成熟、肥大和凋亡。AP-1激活的功能结果高度依赖于具体情境，受亚基组成、翻译后修饰和细胞微环境的影响[17,18]。

AP-1与血管平滑肌细胞（VSMCs）

AP-1是VSMCs中的关键转录调节因子，协调对心血管疾病中多种病理刺激的反应。其激活由氧化应激、细胞因子和机械牵拉等因素触发，最终导致VSMCs中的三个相互关联的病理过程：表型转换、增殖和凋亡的失调以及ECM重塑。

AP-1促进心脏成纤维细胞的激活

在心脏成纤维细胞中，多种病理信号（如压力过载、炎症细胞因子和缺氧）通过AP-1来重新编程基因表达[49]。随后，AP-1依赖的转录驱动纤维化、炎症和不良的心肌重塑[50]。例如，血管紧张素II（Ang II）与类型1受体（AT1R）结合，触发NAD(P)H氧化酶产生的活性氧（ROS），并激活ERK和JNK。通过Rac1依赖的机制，ROS增强了AP-1的活性，从而

AP-1驱动内皮细胞增殖和血管重塑

内皮细胞（ECs）的功能障碍与高血压和动脉粥样硬化密切相关。AP-1在调节内皮细胞增殖和血管生成中起着重要作用。VEGF诱导的EC迁移主要由JunB介导，而VEGF驱动的增殖则由独立于JunB的AP-1家族成员调节[69,70]。Wang等人发现AP-1直接结合VEGF启动子，增强其转录并驱动EC迁移和血管生成[71]。除了JunB之外，c-Fos也可以驱动细胞周期进入

AP-1调节巨噬细胞极化

心脏免疫细胞在组织修复和炎症中发挥双重作用。作为关键的转录调节因子，AP-1通过调节免疫细胞极化、细胞因子分泌和细胞间通讯显著影响心脏免疫微环境[80,81]。在心肌梗死（MI）修复过程中，过度的炎症会损害组织愈合。巨噬细胞是心脏免疫微环境的核心组成部分[82]。AP-1在调节

结论与展望

AP-1在心血管系统中的病理效应受多种因素调节，包括亚基组成、上游信号通路、微环境信号和表观遗传调控。其功能表现出显著的细胞类型特异性和复杂的调控机制（图2）。

在心肌细胞中，AP-1通过调节代谢重编程和细胞周期退出来促进出生后的成熟[18]。然而，其过度激活会导致病理性肥大

作者贡献声明

李胜楠：撰写初稿、研究、概念构思。谭艳怡：撰写初稿、资料收集、研究。童佳怡：审稿与编辑、资料收集。徐宣：监督、资料收集、项目管理、概念构思。

资助

本工作得到了南京健康科技发展专项基金（项目编号YKK23240）和国家自然科学基金（项目编号82500596）的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本工作客观性的已知财务利益、个人关系或其他冲突。所有作者均已审阅手稿并确认不存在利益冲突。