一种能够响应刺激的铜死亡（cuproptosis）调控机制，可增强持续性的免疫疗法效果，从而更有效地清除肿瘤

《Biomaterials》：A stimuli-responsive cuproptosis switch boosts persistent immunotherapy for tumor eradication

铜依赖性细胞死亡诱导的智能纳米平台通过pH响应释放铜离子并激活免疫应答，实现肿瘤原发灶及远处转移灶的低剂量高效根除。

　　
该研究聚焦于开发一种具有精准铜离子释放能力的智能纳米系统，以突破传统杯罗普丁疗法面临的靶向性差和毒性风险双重瓶颈。作者团队通过构建铜氧化物/硒化铜异质结构纳米胶囊，成功实现了铜离子在肿瘤微环境中的可控释放，并创新性地将免疫激活分子与治疗载体复合，为癌症治疗开辟了新路径。

研究首先系统梳理了传统癌症治疗的局限性。尽管放化疗和靶向治疗在诱导癌细胞凋亡方面取得进展，但肿瘤复发和转移始终存在。新兴细胞死亡机制如铁死亡、焦亡和杯罗普丁为克服耐药性提供了新思路。其中，杯罗普丁依赖铜离子诱导线粒体功能障碍，其独特机制使其难以通过传统凋亡通路选择性激活。但铜离子释放的非特异性性和生物毒性（IC50约1 μg/mL）严重制约了临床应用。

为解决这一矛盾，研究者构建了具有双响应特性的智能纳米系统。外层硒化铜壳层提供化学稳定性，防止铜离子过早泄漏；内层氧化亚铜壳层在酸性肿瘤微环境（pH 6.0-6.8）下快速降解，实现铜离子可控释放。这种异质结构不仅精准调控了铜离子释放阈值，还通过表面修饰增强了纳米载体的生物相容性。实验数据显示，在pH 7.2以上的正常组织环境中，铜离子释放率低于5%，而在pH 6.5的肿瘤环境中，24小时内即可释放超过40%的铜离子。

治疗机制研究揭示了多维度协同作用。首先，纳米系统通过EPR效应靶向肿瘤组织，同时利用超声空化效应增强纳米颗粒的物理化学稳定性。当外部超声刺激作用于纳米颗粒时，异质结界面产生显著的Fenton-like氧化反应，加速铜离子释放。其次，铜离子在肿瘤细胞内通过三重机制实现精准杀伤：1）诱导SLC31A1铜转运蛋白过表达，形成铜离子积累的"单向阀门"；2）激活谷胱甘肽过氧化物酶系统，造成细胞内GSH耗竭（研究显示GSH水平下降达92%），增强铜离子毒性；3）破坏线粒体膜电位（Δψm下降约37%），形成不可逆的氧化应激状态。

值得关注的是，该系统整合了免疫治疗新策略。纳米载体不仅负载铜离子诱导细胞凋亡，还封装了STING激活剂MSA-2。实验表明，铜离子诱导的焦亡样死亡可形成类免疫原性损伤，与释放的MSA-2协同激活cGAS-STING通路，产生持续的抗肿瘤免疫记忆。动物实验数据显示，在1.2 mg/kg的最低剂量下，即可实现原发灶和转移灶的完全清除（抑瘤率100%），且生存期延长达6个月以上。

临床转化潜力方面，研究团队通过优化纳米颗粒的形貌（纳米立方体设计）和表面包覆（PLGA-PEG共聚物），显著提升了载药效率和循环时间。动物实验采用 bilateral肿瘤模型，结果显示超声辐照后72小时内，双肺转移灶清除率达到98.7%，创下单次治疗的最大清除效率。长期毒性监测表明，该系统在剂量1.5 mg/kg下连续给药4周，未观察到肝肾功能异常或骨髓抑制现象。

该研究的重要突破体现在三个方面：其一，建立pH-超声双响应的精准释放机制，解决了铜载体在正常组织中的泄漏问题；其二，发现铜离子诱导的GSH耗竭与免疫激活存在协同效应，形成"治疗-免疫"正反馈循环；其三，开发新型异质结纳米平台，将治疗效率提升3-5倍，同时将剂量下限降低至1.2 mg/kg。这些创新成果为开发下一代靶向治疗系统提供了重要理论依据和技术范式。

在临床应用前景方面，该技术体系展现出三大优势：1）通过时空精准控制铜离子释放，显著降低系统毒性；2）结合超声空化效应，可激活深部肿瘤区域的治疗效果；3）免疫激活机制突破了传统单一治疗模式，对耐药性肿瘤显示特殊优势。研究团队已开展临床前安全性评价，初步数据显示该系统在荷瘤小鼠模型中表现出良好的生物相容性，且能激活天然杀伤细胞和CD8+ T细胞浸润，形成持久的抗肿瘤免疫应答。

未来发展方向包括：开发多模态治疗平台整合光热、化疗和免疫治疗；优化纳米颗粒表面修饰提升肿瘤穿透能力；建立铜离子代谢动态监测系统。该研究为克服癌症治疗的"复发-转移"难题提供了新思路，其构建的刺激响应型治疗载体设计理念，可延伸至其他金属依赖性细胞死亡机制的开发，对肿瘤精准治疗领域具有重要启示价值。