妊娠期抗癫痫药物暴露与母婴结局：一项基于苏格兰人群的队列研究揭示加巴喷丁类药物潜在风险

《Communications Medicine》：Pregnancy, baby, and childhood outcomes from using anti-seizure medication during pregnancy

为解决妊娠期抗癫痫药物(ASM)安全性证据不足的问题，研究人员开展了一项基于苏格兰超90万例妊娠的队列研究。结果显示，妊娠期使用ASM（尤其是丙戊酸、普瑞巴林和加巴喷丁）与妊娠丢失和儿童发育问题风险增加相关，而拉莫三嗪和左乙拉西坦则相对安全。该研究为临床决策提供了重要的真实世界证据，并警示了加巴喷丁类药物在妊娠期的潜在风险。

　　

对于患有癫痫、双相情感障碍、偏头痛或神经性疼痛等疾病的女性，在备孕和妊娠期间是否继续使用抗癫痫药物(Anti-seizure medicines, ASMs)是一个艰难的抉择。一方面，突然停药可能导致原发病控制不佳，甚至危及生命；另一方面，部分ASMs已被证实具有致畸性，可能对胎儿发育造成不良影响。

目前，关于丙戊酸(Valproate)和托吡酯(Topiramate)的致畸风险已有较为明确的证据，因此临床指南已建议严格限制其在妊娠期的使用。然而，对于拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)等较新的ASMs，以及加巴喷丁(Gabapentin)和普瑞巴林(Pregabalin)等常用于治疗神经性疼痛的药物，其在妊娠期的安全性证据仍相对缺乏。许多现有研究存在样本量小、随访时间短、对照组选择不当或未能充分控制混杂因素等局限性，导致研究结果的稳健性和普适性受到质疑。

为了填补这一证据空白，并为临床医生和患者提供更可靠的决策依据，来自苏格兰公共卫生署(Public Health Scotland)的Emily Moore、Rachael Wood教授及其团队开展了一项大规模、基于人群的队列研究。该研究旨在利用苏格兰全国性的高质量行政健康数据，全面评估妊娠期暴露于不同ASMs与妊娠丢失、先天性异常及儿童早期发育问题之间的关联。该研究结果于2025年发表在《Communications Medicine》杂志上。

关键研究方法

本研究是一项回顾性、基于人群的匹配队列研究。研究人员利用苏格兰国家行政健康数据，纳入了2010年4月1日至2023年7月2日期间的所有单胎妊娠。研究队列分为三组，分别用于评估妊娠丢失、先天性异常和儿童早期发育问题这三个结局。暴露定义为在受孕前28天至妊娠结束期间开具并配发的ASM处方。研究主要分析了“任何ASM”以及七种单药治疗（丙戊酸、托吡酯、卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴喷丁和普瑞巴林）。暴露组妊娠按孕周和受孕年份与未暴露组妊娠进行1:10匹配，以控制时间趋势和避免永生时间偏倚。研究采用条件Logistic回归模型计算比值比(Odds Ratio, OR)，并调整了多种潜在的混杂因素，包括母亲年龄、社会经济地位、合并症、药物滥用史以及ASM的适应症（如癫痫、精神健康问题、偏头痛/疼痛）等。

研究结果

1. 妊娠丢失

在妊娠队列中，暴露于任何ASM的妊娠丢失（包括自然流产和人工终止妊娠）发生率为28.8%，显著高于未暴露组的22.3%。在调整混杂因素后，暴露于任何ASM与妊娠丢失风险增加31%相关（调整后比值比[aOR]: 1.31, 95% CI: 1.24-1.38）。在单药分析中，丙戊酸(aOR: 1.92)、普瑞巴林(aOR: 1.44)、加巴喷丁(aOR: 1.33)和托吡酯(aOR: 1.28)均与妊娠丢失风险增加显著相关。

2. 先天性异常

在婴儿队列中，暴露于任何ASM的婴儿中，主要结构性先天性异常的发生率为2.7%，略高于未暴露组的2.1%。然而，在调整混杂因素后，暴露于任何ASM与先天性异常风险之间未发现统计学显著关联(aOR: 1.11, 95% CI: 0.93-1.32)。在单药分析中，只有丙戊酸与先天性异常风险增加显著相关(aOR: 1.85, 95% CI: 1.06-3.21)。

3. 儿童早期发育问题

在活产队列中，暴露于任何ASM的儿童在27-30个月的健康评估中被发现存在发育问题的比例为26.0%，显著高于未暴露组的15.7%。在调整混杂因素后，暴露于任何ASM与发育问题风险增加31%相关(aOR: 1.31, 95% CI: 1.20-1.43)。在单药分析中，丙戊酸(aOR: 1.43)、普瑞巴林(aOR: 1.32)和加巴喷丁(aOR: 1.19)均与发育问题风险增加显著相关。

结论与讨论

这项基于苏格兰人群的大规模队列研究为妊娠期ASM的安全性提供了重要的真实世界证据。研究结果证实了丙戊酸对妊娠、胎儿和儿童发育的广泛不良影响，同时支持了拉莫三嗪和左乙拉西坦在妊娠期的相对安全性。一个意外的发现是，托吡酯在本研究中未显示出与先天性异常或儿童发育问题的显著关联，这可能与研究人群的用药适应症（主要为偏头痛，剂量较低）或统计效能不足有关。

最引人关注的发现是，加巴喷丁和普瑞巴林（统称为加巴喷丁类药物）与妊娠丢失和儿童早期发育问题风险增加相关。尽管研究人员通过多种统计方法（包括倾向评分匹配）进行了严格的混杂因素控制，但这些关联仍然存在。虽然不能完全排除残余混杂的可能性，但考虑到加巴喷丁类药物能够通过胎盘和血脑屏障，并可能干扰神经递质的释放和胎儿大脑发育过程中的神经发生，这些关联在生物学上是合理的。

此外，研究还发现，在受孕前后补充高剂量（5mg/天）叶酸可能减弱ASM暴露与妊娠丢失及发育问题之间的关联，这提示了叶酸补充在ASM使用者中的潜在保护作用。

该研究的主要局限性在于其观察性设计，无法完全排除残余混杂。此外，研究未纳入药物剂量信息，且可能存在暴露错分。尽管如此，这项研究为临床实践提供了关键信息：在妊娠期需要ASM治疗时，拉莫三嗪和左乙拉西坦是相对安全的选择；而丙戊酸应严格避免使用。同时，研究结果对加巴喷丁类药物在妊娠期日益增长的使用提出了警示，提示需要进一步的研究来明确其安全性。