《Neuroscience》：Bone-brain crosstalk: emerging roles of osteocalcin in central nervous system disorders
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OCN通过骨-脑轴调控中枢神经系统的情绪、认知、炎症及髓鞘形成等关键功能，为神经退行性疾病和 psychiatric disorders提供新治疗靶点。
陈辉|张赵霞|易文进|王楠|董轩|邢颖|刘青泉|吴玉梅|马雪
西安医学院附属西安大兴医院内分泌科，中国西安710082
摘要
尽管在理解各种中枢神经系统（CNS）疾病的发病机制方面取得了显著进展，但在帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）、焦虑症、抑郁症和中风等常见神经退行性疾病和精神疾病的早期干预和靶向治疗方面仍存在挑战。最近的研究越来越多地关注外周神经系统与中枢神经系统之间的相互作用，强调外周机制对CNS疾病的调节作用。这一不断发展的观点为CNS疾病的创新治疗策略铺平了道路，其中骨-脑轴成为关键的调节途径。这一轴首先被系统提出，以强调骨源性激素在大脑功能中的作用。重要的是，骨组织的功能不仅限于提供结构支持和运动；它还会分泌如骨钙素（OCN）这样的分子，这些分子会影响神经元和胶质细胞的活性。这种相互作用对于调节多种CNS过程至关重要，包括情绪、认知、炎症以及髓鞘的形成和分化。骨钙素从骨组织释放后，通过Gprc6a受体影响外周器官，同时也能穿过血脑屏障，与大脑特定区域的Gpr158和Gpr37等受体相互作用。这种大脑内的相互作用显著影响各种CNS疾病的进展和预后。本文对骨钙素在CNS疾病中的调节作用及其潜在机制进行了全面分析，为进一步探索其临床应用奠定了基础，并提出了新的研究方向和治疗策略。
引言
中枢神经系统（CNS）疾病的固有复杂性和临床表现的多样性给其治疗带来了相当大的挑战。这些挑战包括药物治疗缺乏特异性和针对性、血脑屏障带来的药物输送难题、长期治疗的高成本以及不良副作用的普遍存在（Feigin等人，2020年）。这些因素共同阻碍了许多CNS疾病有效治疗策略的发展。
CNS与外周器官之间的相互作用对于协调调节大脑和组织功能至关重要（Shi等人，2024年）。近年来，外周系统对CNS的调节作用引起了科学界的广泛关注，这得益于越来越多的证据表明骨组织可以通过分泌蛋白质或激素（如骨钙素（OCN）和脂钙素-2（LCN2）来调节大脑的病理生理过程（Mosialou等人，2017年）。值得注意的是，骨钙素已被证实参与了骨-脑轴的通信（Oury等人，2013年；Schatz等人，2020年）。这一途径最初被提出是为了描述骨与大脑之间的相互作用（Karsenty等人，2012年），它调节着多种CNS功能（例如情绪调节、认知、记忆和神经炎症），从而为CNS疾病确定了新的治疗靶点。
章节摘录
骨钙素及其受体
骨钙素是一种依赖维生素K的γ-羧基谷氨酸激素，由49个氨基酸组成，仅由成牙细胞、特定的软骨细胞和成骨细胞在骨骼中合成，是血清中骨形成的可靠标志物（Wen等人，2018年）。骨钙素在骨形成或吸收过程中在细胞外基质中产生，随后释放到血液中（Ferron等人，2010年），存在两种形式：羧基化的骨钙素（cOCN）和未羧基化的骨钙素
骨钙素与情绪
骨钙素可以穿过血脑屏障并到达大脑的不同区域，包括大脑皮层、中脑和脑干。一旦到达这些区域，骨钙素会特异性地与神经元结合，并参与多种中枢调节功能（Oury等人，2013年）。缺乏骨钙素会影响小鼠的正常行为。通过对行为测试参数的分析，包括开放场地测试（OFT）、升高平台测试（EPM）、悬尾测试（TST）和强迫游泳测试（FST）等
骨钙素与神经退行性疾病
随着年龄的增长，记忆和认知功能逐渐下降（Obri A等人，2018年）。证据显示大脑中多个部位的灰质发生丧失，海马区的萎缩尤为明显（Jernigan等人，2001年）。老年人会出现脑组织萎缩、神经元丢失和脱髓鞘——这些都是神经退行性疾病的典型病理变化，这些变化会损害运动、记忆、认知和语言功能（Walhovd等人，2005年）。行为测试表明
骨钙素与髓鞘形成
髓鞘形成的过程涉及少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的迁移、生长和分化，以及少突胶质细胞的髓鞘包裹过程（Baumann等人，2001年）。这一过程对正常神经系统功能的发育和维持至关重要。在成熟过程中，少突胶质细胞会增加髓鞘相关蛋白（如髓鞘碱性蛋白（MBP）、蛋白脂质蛋白1（PLP1）和2′,3′-环核苷酸）的产生
骨钙素与炎症
骨钙素还在抗炎反应中发挥作用。神经炎症已成为与抑郁症和神经退行性疾病密切相关的关键因素（Leng等人，2020年）。在抑郁症患者中，血液中的炎症标志物（如C-反应蛋白（CRP）和细胞因子）水平显著升高（Kohler-Forsberg等人，2017年；Valkanova等人，2013年）。免疫系统的过度激活破坏了这种微妙的平衡
结论
总之，这些研究表明，骨钙素通过影响CNS内的各种细胞类型来调节中枢功能，包括情绪、认知、记忆和其他CNS疾病（图1）。Gpr158和Gpr37已被确定为骨钙素的主要中枢受体。研究表明，Gpr158调节神经元和胶质细胞的功能，而Gpr37在神经元、少突胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞中都有表达（Bang等人，2018年；Owino等人，2021年）。一致地
作者贡献声明
陈辉：撰写——初稿。
张赵霞：撰写——初稿。
易文进：资料收集。
王楠：资料收集。
董轩：资料收集。
邢颖：撰写——审稿与编辑。
刘青泉：撰写——审稿与编辑。
吴玉梅：撰写——审稿与编辑。
马雪：撰写——审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（编号：82071515）、陕西省重点研发计划（编号：2024SF-YBXM-061）以及空军军医大学临床医学+X研究中心的研究项目（编号：LHJJ2023-YX14）的资助。
