综述：在gnomAD数据库中观察到的变异的计算特征分析，以及参与根尖外部吸收过程的基因的功能富集研究

《Sages-Femmes》：Computational Characterization of Variants Observed in gnomAD Database and Functional Enrichment of Genes Implicated in External Apical Root Resorption

本研究通过分析gnomAD数据库和DOMINO算法，评估15个与正畸后外部根吸收（EARR）相关的基因的遗传变异容忍度、表型分布及蛋白互作网络，发现LRP1、LRP6等基因存在低容忍度及显性遗传模式，提示其与EARR的遗传关联性，为风险分层和个体化治疗提供依据，但需前瞻性研究验证。

　　

卢克·霍维（Luke Hovey）、赫尔达·赛义德（Helda Said）、阿琳·佩特林（Aline Petrin）、莉娜·莫雷诺-乌里贝（Lina Moreno–Uribe）、内金·卡特比（Negin Katebi）、维拉萨特普鲁什·阿拉雷迪（Veerasathpurush Allareddy）、尚卡尔·伦加萨米·维努戈帕兰（Shankar Rengasamy Venugopalan）

美国马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学牙科学院正畸学系

摘要

目的

根尖外部吸收（EARR）是正畸治疗中的一个重要并发症，其特征是由于患者和治疗相关因素导致不同程度的根丧失。在这项研究中，我们调查了之前被认为与正畸后EARR有关的15个基因。

方法

我们使用gnomAD数据库评估了这些基因对遗传变异的不耐受性，并分析了功能丧失（LoF）变异的种族分布。DOMINO算法用于预测遗传模式，而STRING数据库用于研究蛋白质-蛋白质相互作用和富集的生物过程。

结果

LRP1和LRP6的约束指标表明它们对LoF变异具有高度不耐受性，而TNFRSF11B、TNFSF11和IL-1B则表现出中等程度的不耐受性。遗传模式分析显示TNFRSF11B、IL-1B、TNFSF11、SFRP2、VDR、WNT3A、LRP6和LRP1“非常可能是显性的”；CASP1、IL-6和TNFRSF11A“可能是显性的”；其余基因“可能是或非常可能是隐性的”，除了SPP1，它可能是显性的也可能是隐性的。在五个或更多种族群体中发现了LRP1、LRP6、VDR、TNFRSF11A、TNFRSF11B、IL-1RN和TNFSF11的致病性或可能致病的变异，这表明EARR的遗传风险具有广泛的分布。LRP1和IL-1RN变异在欧洲（芬兰）和东亚人群中最为常见。确定的关键生物途径包括前列腺素分泌和骨吸收的正向调节。

结论

这些结果来自计算分析，而gnomAD数据库不包含EARR特定的表型数据。尽管如此，了解EARR的遗传结构对于改善风险分层、诊断和个性化治疗计划非常重要。需要开展涉及EARR患者的前瞻性研究来验证这些发现并确定其临床相关性。

引言

根尖外部吸收（EARR）是正畸治疗的一个显著不良影响。组织学研究表明，高达100%的暴露于正畸力的牙齿会出现一定程度的根吸收¹。大约三分之一的患者经历的根吸收超过3毫米，而2-5%的患者出现超过5毫米的严重吸收，最常见的受影响区域是上颌前牙，其次是下颌前牙^{1, 2, 3}。许多研究试图确定正畸治疗中导致EARR的因素。然而，评估方法和评价标准的一致性不足，导致研究设计和报告结果存在很大差异。因此，关于各种患者和治疗相关风险因素（如Angle分类、突牙、治疗时间和牙齿移动类型以及正畸丝类型）的证据质量被认为是低到非常低的^{4, 5}

由于无法确定正畸治疗后EARR的单一致病因素，因此认为这是一种多因素引起的状况。最近的研究集中在阐明EARR的潜在遗传贡献上。文献中至少报告了十八个与正畸治疗个体中的EARR显著相关的基因，尽管这些关联的强度和一致性在不同研究中有所不同。这些基因包括CASP1、IL–1A、IL–1B、IL–1RN、IL–6、LRP1、LRP6、P2RX7、SFRP2、SPP1、TNFRSF11A、TNFRSF11B、TNFSF11、VDR和WNT3A^{6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15}。许多这些基因参与骨骼代谢和牙齿发育途径，这与它们在正畸牙齿移动中的作用是一致的。为了进一步明确这些基因在EARR中的相关性，我们使用gnomAD数据库评估了它们对遗传变异的不耐受性、功能丧失（LoF）变异的种族分布以及这些基因的预测遗传模式。此外，我们还分析了这些基因之间的蛋白质相互作用网络和富集的生物过程。这项研究的目的是为理解EARR的遗传结构及其在人类群体中的影响提供更坚实的基础。

方法

为了评估与EARR相关的基因对遗传变异的不耐受性，我们使用了公开可用的基因组聚合数据库（gnomAD v4.1.0）（https://gnomad.broadinstitute.org/）中的约束指标¹⁶。确定了十八个基因（IL–1B、IL–1RN、P2RX7、IL–1A、TNFRSF11B、SPP1、TNFRSF11A、CASP1、IRAK1、IL–6、STAG2、VDR、LRP1、LRP6、RP1–30E17.2、SFRP2、TNFSF11和WNT3A），这些基因与正畸后的EARR有统计学上显著或接近显著的关联

EARR相关基因的变异约束指标、遗传模式和LoF变异类型

我们分析了LoF（LOEUF评分）和错义（Z评分）约束指标，以量化基因对遗传变异的不耐受性。如果一个与EARR相关的基因具有较低的LOEUF评分，这可能表明其对LoF变异具有很强的不耐受性；在该基因中检测到的任何此类变异都可能具有显著的生物学效应。因此，具有低LOEUF评分和高Z评分的EARR相关基因可能会增加严重根吸收表型的风险。将约束指标纳入我们的

讨论

根尖外部吸收（EARR）是正畸治疗的一个显著不良影响，表现为从轻微到严重的根丧失。EARR的病因是多因素的，涉及拔牙治疗计划、治疗时间、牙齿移动类型、正畸丝类型和遗传倾向等因素^{1, 2, 3, 4, 5}。至少有十八个基因已被确定为与正畸后的EARR相关^{6, 7, 8, 9, 10, 11, 12}

结论

LRP1和LRP6的LOEUF评分较低，表明它们对LoF变异具有高度不耐受性，而TNFRSF11B、TNFSF11和IL-1B的LOEUF评分表明它们具有中等程度的不耐受性。使用计算预测进行的遗传模式分析显示TNFRSF11B、IL-1B、TNFSF11、SFRP2、VDR、WNT3A、LRP6和LRP1“非常可能是显性的”；CASP1、IL-6和TNFRSF11A“可能是显性的”；其余基因“可能是或非常可能是隐性的”，除了SPP1，它可能是显性的也可能是隐性的。

手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，作者使用了“Grammarly Pro”程序，以确保写作清晰、简洁、结构良好、语法正确且科学严谨。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。

未引用的参考文献

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CRediT作者贡献声明

卢克·霍维（Luke Hovey）：写作 – 审阅与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学、调查、正式分析。赫尔达·赛义德（Helda Said）：方法学、调查、正式分析。阿琳·佩特林（Aline Petrin）：写作 – 审阅与编辑、资源准备、概念构思。莉娜·莫雷诺-乌里贝（Lina Moreno–Uribe）：写作 – 审阅与编辑、资源准备、概念构思。内金·卡特比（Negin Katebi）：写作 – 审阅与编辑、资源准备、概念构思。维拉萨特普鲁什·阿拉雷迪（Veerasathpurush Allareddy）：写作 – 审阅与编辑、初稿撰写

利益冲突声明

无

致谢

这项工作得到了塔夫茨大学牙科学院提供给尚卡尔·伦加萨米·维努戈帕兰（Shankar Rengasamy Venugopalan）的启动资金支持。