大肠杆菌表达系统生产的双价HPV疫苗单剂和双剂接种方案在18-45岁女性中诱导长达5.5年的免疫持久性

《npj Vaccines》：Immunopersistence of one or two doses of an Escherichia coli produced bivalent HPV vaccine

本刊推荐：为解决成人女性HPV疫苗免疫持久性数据匮乏及多剂次接种依从性差的问题，研究人员开展了一项针对大肠杆菌生产的双价HPV疫苗Cecolin?的单剂/双剂接种方案在18-45岁女性中的长期免疫原性研究。结果表明，单剂或双剂接种后5.5年，针对HPV-16和HPV-18的中和抗体几何平均浓度（GMCs）虽低于三剂组，但仍显著高于自然感染水平，且显示出预防HPV感染的潜力。该研究为简化HPV疫苗接种程序、提高疫苗可及性提供了重要循证依据。

　　

宫颈癌是主要由高危型人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）持续感染引起的女性常见恶性肿瘤，位居全球女性癌症发病率第四位。据2022年统计，全球每年约有66万新发宫颈癌病例和34万相关死亡病例，其疾病负担在低收入和中等收入国家尤为沉重。HPV 16和18型是导致约71%宫颈癌病例的主要元凶。截至目前，全球已有九种预防性HPV疫苗获批，这些疫苗均包含针对HPV 16和18型的病毒样颗粒（Virus-Like Particles, VLPs）。尽管HPV疫苗接种已显示出降低生殖器疣和宫颈上皮内瘤变等HPV相关疾病患病率的效果，并在部分国家观察到宫颈癌发病率下降的早期迹象，但全球宫颈癌的疾病负担依然严峻。

世界卫生组织（World Health Organization, WHO）于2020年提出将HPV疫苗纳入国家免疫规划（National Immunization Programs, NIPs）的战略，目标是到203年实现90%的9-14岁女孩HPV疫苗覆盖。然而，截至2023年，全球女孩首剂HPV疫苗覆盖率估计仅为27%，全程接种覆盖率更低，仅为20%。阻碍HPV疫苗推广和应用的因素包括近期的疫苗供应暂时性限制以及多剂次接种方案的成本和复杂性。单剂次HPV疫苗接种方案作为一种更简便、更具成本效益的替代方案，有望显著提高疫苗接种覆盖率。值得注意的是，多项观察性研究和随机试验表明，单剂次方案能诱导持久的免疫应答，并对HPV感染及相关疾病具有显著的保护效力。

Cecolin?是由厦门万泰沧海生物技术有限公司生产的大肠杆菌表达系统制备的双价HPV疫苗，也是第四款获得WHO预认证的HPV疫苗。基于在孟加拉国和加纳9-14岁女孩中的试验数据，WHO于2024年10月推荐了Cecolin?的单剂次非标签使用。此前在中国进行的III期效力试验表明，Cecolin?在18-45岁女性中（至少接种一剂）对HPV 16/18相关宫颈病变的保护效力达到100%。然而，关于单剂或双剂Cecolin?在成年女性中长期免疫持久性的数据仍然缺乏。

为此，研究人员对一项III期临床试验（NCT01735006）进行了事后分析，旨在评估18-45岁女性接种一剂或两剂Cecolin?后长达5.5年的免疫持久性和有效性。该研究结果发表在《npj Vaccines》杂志上。

本研究主要应用了几项关键技术方法：首先，研究队列来源于一项多中心III期临床试验的中国五地受试者，包括按不同接种方案（单剂、双剂[0-1月]、双剂[0-6月]和三剂）分组的18-45岁女性。其次，在多个时间点（第0、7、18、30、42、54、66个月）采集血清样本，并使用假病毒中和试验（Pseudovirion-Based Neutralization Assay, PBNA）这一评估疫苗诱导免疫力的“金标准”方法来检测针对HPV-16和HPV-18的中和抗体水平。同时，在相应时间点采集宫颈样本，进行液基薄层细胞学检测（ThinPrep Pap test）和HPV基因分型（使用SPF10-PCR-DEIA/LiPA25 assay）。统计分析方面，主要评估了血清阳性率、中和抗体的几何平均浓度（Geometric Mean Concentrations, GMCs）及其95%置信区间（Confidence Intervals, CIs），并计算了GMC比值，同时分析了疫苗对HPV-16/18事件感染和6个月持续感染的保护效果。

参与者特征

在III期试验的疫苗组中，共有3689名18-45岁女性，其中包括98名接种一剂、58名接种两剂（0-1月方案）、25名接种两剂（0-6月方案）以及3508名接种三剂的参与者。免疫持久性亚组纳入了河南省新密市最初入组的300名参与者，其中148人接种了3剂HPV疫苗。最终纳入分析的队列包括单剂组48人、双剂（0-1月）组39人、双剂（0-6月）组21人和三剂组146人。在排除了基线时HPV-16/18中和抗体阳性和/或HPV DNA阳性的参与者后，形成了初始队列进行分析。各组参与者的平均年龄在25.0至27.0岁之间，部分接种组中18-26岁的参与者比例高于27-45岁。基线时，各组HPV-16和HPV-18的DNA阳性率和中和抗体血清阳性率均较低。

血清阳性率

接种首剂Cecolin?后第7个月，除双剂（0-1月）组有1名参与者外，所有参与者对HPV-16均呈血清阳性。至第18个月，单剂组、双剂（0-1月）组和双剂（0-6月）组的HPV-16血清阳性率仍分别保持在94.7%、100.0%和93.8%。在第30、42、54个月，单剂组的血清阳性率有所下降，但在第66个月时回升至100.0%。两个双剂组在所有时间点（第30、42、54、66个月）均保持了100.0%的HPV-16血清阳性率。三剂组在各时间点始终维持100.0%的血清阳性率。

对于HPV-18，第7个月时，单剂组、双剂（0-1月）组、双剂（0-6月）组和三剂组的血清阳性率分别为89.5%、93.3%、100.0%和100.0%。在第18至54个月期间，单剂组的血清阳性率在43.8%至75.0%之间波动。值得注意的是，在第66个月时，单剂组的HPV-18血清阳性率仍维持在63.6%。相比之下，两个双剂组和三剂组的血清阳性率则高得多，接近100.0%，仅在个别时间点有极少数参与者血清阴性。

几何平均浓度（GMCs）

中和抗体的GMCs在第7个月达到峰值。对于HPV-16，单剂组、双剂（0-1月）组、双剂（0-6月）组和三剂组的GMCs分别为9.1 IU/mL、49.3 IU/mL、908.4 IU/mL和720.0 IU/mL；对于HPV-18，则分别为6.8 IU/mL、16.4 IU/mL、285.0 IU/mL和436.0 IU/mL。第7个月时，双剂（0-6月）组与三剂组相比，HPV-16和HPV-18的GMC比值分别为1.26和0.65。尽管HPV-16和HPV-18的GMCs在第7个月后有所下降，但在第18至66个月期间，单剂和双剂组的抗体水平保持稳定，并且始终高于自然感染水平（HPV-16：2.8 IU/mL；HPV-18：2.3 IU/mL）。第66个月时，单剂组、双剂（0-1月）组、双剂（0-6月）组和三剂组的HPV-16中和抗体GMCs分别为10.4 IU/mL、46.0 IU/mL、46.9 IU/mL和72.4 IU/mL；HPV-18的GMCs分别为5.3 IU/mL、12.0 IU/mL、17.1 IU/mL和35.9 IU/mL。

疫苗有效性

在有效性分析中，与相应的对照组相比，一剂、两剂（0-1月）和两剂（0-6月）方案疫苗组的HPV-16/18事件感染和6个月持续感染病例数均较少。具体而言，HPV-16/18事件感染病例数在疫苗组与对照组中分别为2 vs 5、1 vs 4和1 vs 3；6个月持续感染病例数分别为0 vs 1、0 vs 0和0 vs 1。然而，由于样本量有限，这些差异均未达到统计学显著性。

本研究首次评估了18-45岁女性接种单剂和双剂Cecolin?后长达5.5年的长期免疫持久性和有效性。研究结果表明，即使是单剂次接种，也能在成年女性中诱导并维持高于自然感染水平的抗体。接种两剂（间隔6个月）HPV疫苗可以达到相对较高的抗体水平，第66个月时，与三剂组相比，双剂（0-6月）组HPV-16和HPV-18的GMC比值分别为0.65和0.48。但样本量较小，尚无法就双剂与三剂方案的比较下结论，双剂（0-6月）方案是否能真正预防未来感染仍需更大规模的队列研究或随机对照试验来证实。

与青少年相比，成年女性对HPV疫苗的免疫反应可能较弱，这或许是单剂组HPV-18血清阳性率相对较低的原因之一。此外，检测方法的差异也可能影响血清阳性率的观察结果。尽管疫苗组观察到的HPV-16/18感染病例数少于对照组，提示其具有预防HPV感染的潜力，但样本量限制使得无法可靠评估疫苗有效性。其他研究也发现，接种一剂Gardasil?的女孩与未接种者相比，HPV-16/18相关高级别宫颈病变的发生率较低，且与接种三剂者效果相当。鉴于Cecolin?在两项随机临床试验中显示出与Gardasil?相当的免疫原性，有理由期待Cecolin?能提供类似且持久的保护。

Cecolin?于2019年底在中国首次获批，并于2021年获得WHO预认证。截至2025年8月，已在超过20个中国以外的国家获批，并被7个国家纳入NIPs。由于其可扩展性和成本效益，Cecolin?（大肠杆菌表达系统）为解决全球HPV疫苗供应和可及性挑战，特别是在资源有限地区，提供了一个有前景的解决方案。在许多已批准Cecolin?的亚洲和非洲国家，HPV感染流行率呈双峰分布模式，意味着中年女性持续面临新发致癌性HPV感染的风险。在这种情况下，补种疫苗接种仍可带来有意义的预防益处。虽然WHO于2022年推荐20岁以上女性采用两剂方案，但多数国家仍采用三剂方案，这可能限制该人群的疫苗覆盖率。本研究中，双剂（0-6月）组的HPV-16和HPV-18抗体GMCs虽低于三剂组，但仍超过自然感染抗体水平七倍以上，这为在20岁以上女性，尤其是HPV流行呈双峰模式的地区，更广泛地应用WHO推荐的两剂HPV疫苗接种方案提供了支持。

总之，该研究证实，一剂或两剂Cecolin?在18-45岁女性中具有免疫原性，可持续长达5.5年。在HPV疫苗覆盖率低的背景下，研究结果支持简化接种方案的应用潜力，并强调需要进一步研究以确认单剂和双剂Cecolin?在成年女性中的效力。