社区队列研究揭示血脂与肺功能关联的“悖论”：高LDL-C或延缓肺功能下降，高HDL-C或加速FEV1衰退

《Scientific Reports》：Associations of LDL and HDL cholesterol with lung function decline and risk of airflow obstruction in a community-based cohort

为解决血脂代谢与肺功能长期关联性不明的难题，研究人员基于韩国基因组与流行病学研究（KoGES）队列，开展了一项长达14年的随访研究。结果发现，基线高LDL-C（>160 mg/dL）与FEV1和FVC的缓慢下降及气流受限风险降低相关（aHR: 0.71），而高HDL-C（>50 mg/dL）则与FEV1的加速下降相关。该研究挑战了传统认知，揭示了脂质代谢与呼吸系统健康之间复杂的双向关系。

　　

慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其核心特征是持续的气流受限和肺功能的进行性下降。长期以来，血脂异常，特别是高水平的低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）和低水平的高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C），被认为是心血管疾病的重要危险因素。然而，这些脂质成分在肺部健康中扮演的角色却充满争议。一方面，炎症和氧化应激等共同机制可能同时驱动动脉粥样硬化和肺功能衰退；另一方面，一些观察性研究却得出了令人困惑的结果，例如，低LDL-C水平反而与COPD患病风险增加相关。这种“悖论”使得脂质代谢与肺功能之间的纵向关联亟待澄清。

为了深入探究这一问题，来自韩国天主教大学医学院的研究团队Jaeeun Yoo、Chin Kook Rhee、Yong Suk Jo和Joon Young Choi等人，利用韩国基因组与流行病学研究（Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES）这一大型社区队列的数据，开展了一项长达14年的随访研究。该研究旨在评估基线LDL-C和HDL-C水平与后续肺功能下降速度以及新发气流受限风险之间的关联。研究结果于2025年12月发表在《Scientific Reports》杂志上，揭示了脂质代谢与呼吸系统健康之间复杂且出人意料的联系。

关键技术与方法

本研究主要基于韩国基因组与流行病学研究（KoGES）队列，该队列纳入了2001-2002年招募的40-69岁社区成年人，并进行了每两年一次的随访直至2014年。研究团队从该队列中筛选出7,381名基线时无气流受限（定义为FEV₁/FVC < 0.7）且至少完成三次肺功能检测的参与者。研究采用线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models）来估计不同血脂分组参与者的肺功能（FEV₁、FVC、FEV₁/FVC、FEF_25-75）年下降率，并采用Cox比例风险模型（Cox Proportional Hazards Models）评估新发气流受限的风险。所有模型均对年龄、性别、身高、体重和吸烟状况等潜在混杂因素进行了调整。

研究结果

1. 不同血脂水平人群的基线特征存在显著差异

研究首先根据基线血脂水平对参与者进行了分组。LDL-C被分为三组：≤130 mg/dL（LDL_low）、130-160 mg/dL（LDL_medium）和>160 mg/dL（LDL_high）。HDL-C被分为两组：≤50 mg/dL（HDL_low）和>50 mg/dL（HDL_high）。分析显示，LDL_high组的参与者平均年龄略高，体重指数（Body Mass Index, BMI）也显著高于LDL_low组。在HDL分组中，HDL_low组男性比例更高，BMI更高，且吸烟者比例更高。这些差异在后续的统计分析中均被作为混杂因素进行了调整。

2. 高LDL-C与肺功能下降速度减缓相关

线性混合模型分析显示，LDL-C水平与肺功能下降速度呈负相关。与LDL_low组相比，LDL_high组的FEV₁年下降速度显著更慢（-37.21 mL/年 vs. -40.39 mL/年，p < 0.001）。FVC的年下降速度也表现出类似的趋势，LDL_high组的下降速度慢于LDL_low组（-30.06 mL/年 vs. -35.78 mL/年，p < 0.001）。这表明，较高的LDL-C水平与更缓慢的肺功能衰退相关。

3. 高HDL-C与FEV₁下降速度加快相关

与LDL-C的结果相反，HDL-C水平与FEV₁的下降速度呈正相关。HDL_high组的FEV₁年下降速度显著快于HDL_low组（-41.34 mL/年 vs. -37.84 mL/年，p < 0.001）。然而，两组在FVC的年下降速度上无显著差异。这表明，较高的HDL-C水平与FEV₁的加速下降相关，但这种关联主要影响小气道功能。

4. 高LDL-C与新发气流受限风险降低相关

Cox比例风险模型分析显示，在调整了混杂因素后，LDL_high组发生气流受限的风险显著低于LDL_low组（调整后风险比 aHR: 0.71, 95% CI: 0.54-0.92, p = 0.01）。Kaplan-Meier生存曲线也证实了LDL_high组的气流受限累积发生率显著更低。而HDL-C水平与新发气流受限风险之间未发现统计学上的显著关联。

结论与讨论

这项基于社区人群的长期随访研究得出了两个核心且看似“矛盾”的结论：首先，较高的基线LDL-C水平与更缓慢的肺功能（FEV₁和FVC）下降以及更低的新发气流受限风险相关；其次，较高的基线HDL-C水平与FEV₁的加速下降相关。

对于LDL-C的“保护性”作用，研究者提出了几种可能的解释。首先，胆固醇是细胞膜的基本组成成分，对于维持肺组织细胞膜的完整性和功能至关重要，尤其是在呼吸过程中承受机械应力的肺泡和气道细胞。其次，胆固醇是肺表面活性物质的关键成分，有助于维持肺泡的稳定性，防止肺泡塌陷。此外，研究还提出了“肥胖悖论”的假说，即较高的LDL-C水平可能反映了更好的营养状况或能量储备，这在COPD患者中通常与更好的预后相关。

对于HDL-C的“有害”作用，研究者认为这可能与“功能失调性HDL”有关。在慢性炎症或氧化应激状态下，HDL的结构和功能可能发生改变，从抗炎、抗氧化转变为促炎、促氧化，从而加剧肺部炎症和组织损伤，导致肺功能加速下降。

该研究具有重要的科学意义。它挑战了“LDL有害、HDL有益”的传统二元论观点，揭示了脂质代谢与肺功能之间复杂的、双向的关系。这些发现提示，在评估脂质对健康的影响时，需要采取更加系统和全面的视角，考虑其在特定器官（如肺）中的独特生理作用。然而，研究者也强调，这些发现不应被误解为高LDL-C对整体健康有益。LDL-C升高仍然是心血管疾病明确的危险因素，其与肺功能的关联可能反映了更深层次的代谢或营养状态。未来的研究需要进一步阐明其背后的生物学机制，并探索这些发现是否具有临床转化价值。